171804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-metoxi-6- tiatetraciklin-származékok előállítására
3 111804 4 létében, valamely aldehiddel vagy ketonnal redukálószer jelenlétében (például hidrogéngázzal fémkatahzátpr jelenlétében, hangyasavval vagy valamely komplex fém-hidriddel) alkilezzük, és/vagy kívánt esetben a végtermék gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját képezzük. A „6-tiatetraciklin" elnevezés alatt a továbbiakban mindig a 4-dimetilamino-l,4,4a,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-6-t ia-naf tacén-2--karbonsavamidot értjük. Az I általános képletű vegyületek — ahol R1 és R 2 jelentése a megadott — és e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sói egyrészt kevéssé toxikusak (jól eltűrhetők), másrészt számos értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek. így például széles hatásspektrumú baktériumellenes hatásúak és különösen hatékonyak a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, beleértve a tetraciklin-rezisztens Gram-pozitív és tetracjklin-rezisztens Gram-negatív törzseket is. A találmány szerinti vegyületek ennek következtében felhasználhatók gyógyszerként, elsősorban széles hatású antibiotikumként mindenfajta baktériumos fertőzés ellen. De alkalmazhatjuk e vegyületeket közbenső vegyületekként is további gyógyszerek előállításához. Az I általános képletű vegyületekben R1 és R 2 előnyös jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport. A találmány szerinti vegyületeknek különböző sztereokémiái konfigurációjuk lehet. így elsősorban a C4a és C5a szénatomokon ugyanaz lehet a sztereokémiai konfiguráció, rnint a jriikrporganizniusok segítségével előállított „természetes konfiguráció"-jú tetraciklineknél, aholis a hidrogénatomok szín-állásban vannak. E két szénatom azonban lehet anti-helyzetben is, ilyenkor „nem-természetes konfiguráció"-ról beszélünk. Ezeket az utóbbi vegyületeket nevezzük a továbbiakban az „5a-epi-vegyületeknek". Az új I általános képletű vegyületeket egyébként önmagában ismert módszerekkel analóg módon állítjuk elő (lásd: a sztandard műveket, például: Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, valamint a tetraciklinekkel foglalkozó szakirodalmat), mégpedig az ismert reakciókra lejrt reakciókörülmények között. Az I általános képletű vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagokat kívánt esetben mind előállítjuk in situ is, oly módon, hogy nem izoláljuk e kiindulási anyagokat a reakcióelegyből, hanem közvetlenül feldolgozzuk azokat a végtermékekké. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei újak. Totálszintézissel előállíthatjuk e vegyületeket az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon. a) eljárásváltozat: Az a) eljárásváltozat értelmében valamely új, egyébként az I általános képletnek megfelelő vegyületet — ahol R1 és R 2 jelentése a megadott —, amelynek legalább egy hidroxil-karbamoil vagy amino-csoportja az előbbiekben említett reakcióképes származéka alakjában van jelen, valamely szolvolizáció vagy hidrogenolizáló szerrel kezelünk. Az olyan kiindulási vegyületek közül, amelyeknek legalább egy hidroxil-, karbamoil- vagy amino-csoportja reakcióképes származéka alakjában van jelen, előnybe részesítjük azokat, amelyekben a 4-amino-csoport és/vagy a 10-hidroxil-csoport van átalakítva reakcióképes származékká. De a 2-es helyzetű karbamoil-csoport amino-5 -csoportja is lehet az, ami reakcióképes származék alakjában van jelen. A reakcióképes származék alakjában jelenlevő hidroxil-, karbamoil- vagy amino-csppprtpk szplypljtikus hasítását természetesen kíméletes reakciókörülmények 10 között kell végeznünk, hogy a molekula egyéb részei, például a 2-es helyzetű karbamoil-csppprt ne károsodjék. Ezt a kíméletes hasítást azonban az irodalmi adatok segítségével könnyen elvégezhetjük. A szolvolízist előnyösen valamely savval, például ásványi savval, mint 15 sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, foszforsavval, vagy valamely szerves savval, például ecetsavval, vagy valamely szulfonsavval, például metán- vagy p-toluolszulfonsavval végezzük. A reakcióképes származék alakjában jelenlevő hidroxil-csoport hasítására alkalmazha-20 tunk Lewis-savakat is, például bórtrifiuoridot vagy bórtribromidot. A szolvolízist végezhetjük valamely inert oldószer jelenlétében vagy távollétében. Oldószerként alkalmazhatunk például vizet; alkoholokat, mint metanolt, etanolt vagy izopropanolt; étereket, mint dietil-25 étert, tetrahidrofuránt, dioxánt; klórozott szénhidrogéneket, mint metilénkloridot, kloroformot vagy triklóretilént; szénhidrogéneket, mint benzolt; vagy az említett oldószerek elegyeit. A sav-felesleget, például az ecetsavfelesleget is használhatjuk oldószerként. A szolvolízist 30 rendszerint 0—150 °C, előnyösen 20—100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Valamely 2-helyzetű N-szubsztituált karbamoil-csoportot, például a —CO—NH-terc-butil-csoportot só-35 savas, brómhidrogénsavas, kénsavas vagy foszforsavas kezeléssel alakíthatjuk át —CONH2 csoporttá. Különösen alkalmas e célra a brómhidrogénsav ecetsavas oldata, és a 20—80 °C közötti hőmérséklet-tartomány. Különösen könnyen végezhetjük valamely 4-helyzetű 40 amid-csoport hidrolízisét, ha R5 jelentése alkil-csoport vagy valamely, legalább o-helyzetben szubsztituált fenil-csoport, amely szubsztituens az ún. „szomszéd-csoportTrészvétel" segítségével megkönnyíti a hidrolízist. Ilyen esetben a hidrolízist már igen kíméletes körülmé-45 nyék között is végezhetjük, például enyhén savas közegben híg ecetsavval, oldószerként még valamely inert oldószert, például vizet, metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazva. 50 A 4-helyzetű szénatomon levő nitrogénatom acil- vagy tioacil-csoportjának lehasítását egy másik eljárásváltozat értelmében úgy végezhetjük, hogy először átalakítjuk a megfelelő iminoéterré vagy iminotioéterré. Ezt célszerűen alkilezőszerekkel oldjuk meg, például 55 metiljodiddal, dimetilszulfáttal, oxóniumsókkal, mint trietiloxónium-tetrafiuorotaoráttal, vagy fluorszulfonsav-alkilészterekkel, például fluorszulfonsav-metil- vagy -etil-észterrel. Célszerűen úgy járunk el, hogy az alkilezőszert és a hasítandó amidot vagy tioamidot az említett 60 inert oldószerek, például metanol, tetrahidrofurán vagy metilénklorid valamelyikében hagyjuk egymással reagálni. Előnyös, ha a reakcióelegyhez, a reakció közben keletkező sav semlegesítésére valamely bázist, például káliumhidrogénkarbonátot vagy bisz-dimetilamino-naf-65 talint is adagolunk. Ezután a kapott iminoétert vagy 2
