171804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-metoxi-6- tiatetraciklin-származékok előállítására
5 171804 6 iminotioétert az említett savak valamelyikével felhasítjuk, célszerűen híg ecetsavval vagy híg sósavval, 0—50 °C hőmérsékleten. A hidrogenolitikus úton lehasítható csoportokkal védett hidroxil- és/vagy amino-csoportokat hidrogenilízissel is felszabadíthatjuk. így távolíthatjuk el például az O-benzil-, N-benzil- vagy karbobenzoxi-csoportokat, vagy azokat az említett iminoétereket vagy iminotioétereket, amelyekben R jelentése az említett módon szubsztituált fenil-csoport. A hidrogenolízist célszerűen valamely szokásos fémkatalizátor, például platina, palládium, nikkel vagy kobalt jelenlétében végezzük. Ezeket a katalizátorokat alkalmazhatjuk finoman eloszlatott fémek alakjában, oxid-katalizátorokként (például platinaoxid) vagy hordozóra felvive (például csontszenes palládium vagy -platina, vagy kalciumkarbonátos palládium). A hidrogenolízist célszerűen 1—100 atm nyomáson végezzük, — 80 h 150 °C hőmérsékleten, az említett oldószerek valamelyikében. A legelőnyösebb reakciókörülmények: 1—10 atm, 20—50 °C, oldószer: metanol vagy etanol. b) eljárásváltozat: A b) eljárásváltozat értelmében valamely új II általános képletű vegyületet — ahol R1 és R 2 jelentése a megadott — 12a-helyzetben hidroxilezünk. Hidroxilező-szerként elsősorban oxigént alkalmazunk, célszerűen valamely fém- vagy fémsókatalízátor (például platinaoxid vagy cériumklorid) jelenlétében, alkáliás közegben, például valamely pufferoldat jelenlétében, és az előbbiekben említett inert oldószerek valamelyikében, előnyösen metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban és/vagy vízben. A hidroxilezés reakcióhőmérséklete előnyösen 0—50 °C, célszerűen 20—30 °C, a reakció időtartama pedig 1—24, előnyösen 4—12 óra. Valamely keletkező I általános képletű primer vagy szekunder amino-csoportot tartalmazó vegyületet (R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom) kívánt esetben a megfelelő szekunder vagy tercier aminná alkilezhetünk. Alkilezőszerként alkalmazhatunk például alkilhalogenideket, mint metilkloridot, -bromidot vagy -jodidot, etilkloridot, -bromidot vagy -jodidot, dialkilszulfátokat, mint dimetilszulfátot vagy dietilszulfátot, alkoholokat, mint metanolt vagy etanolt, Raney-nikkel jelenlétében, vagy alkalmazhatjuk a megfelelő aldehideket vagy ketonokat, mint formaldehidet, acetaldehidet vagy acetont, valamely redukálószer, például hidrogén, és valamely fémkatalizátor jelenlétében, vagy hangyasav, vagy valamely komplex fém-hidrid, mint nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében. Az alkilezéshez oldószerként használhatunk alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, éter-alkoholokat, például 2-metoxi-etanolt vagy 2-etoxi-etanolt, étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy amidokat például dimetilformamidot. Az alkilezést végezhetjük két lépésben is oly módon, hogy valamely kapott primer amint először acilezünk, például hangyasav-ecetsav-anhidriddel (például hangyasavval nátriumformiát jelenlétében), és a keletkező megfelelő acil-származékot, például formil-származékot ezután például katalitikus hidrogénezéssel, a fentiekben megadott reakciókörülmények között az előállítani kívánt szekunder aminná alakítjuk. Természetesen azt is megtehetjük, ami néhány esetben előnyös, hogy az előbbiekben ismertetett két vagy több eljárást egymással kombináljuk, így például hidrogenolitikus úton egyszerre szabadít-5 hatjuk fel a 4-helyzetű amino-csoportot és a 10-helyzetű hidroxil-csoportot a megfelelő származékokból, ha például reagensként brómhidrogénsavat, jódhidrogénsavat vagy bórtrifluoridot alkalmazunk. Továbbá úgy is eljárhatunk, hogy egyidejűleg végezzük el a 10-helyzetű 10 szénatomon levő benziloxi-csoport hidrogenolitikus lehasítását és egy 4-helyzetű amino-csoport redukáló alkilezését hidrogén és valamely katalizátor jelenlétében. Az I általános képletű bázist — ahol R1 és R 2 jelen-15 tése a megadott — valamely savval reagáltatva előállíthatjuk a gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóvá. E reakcióhoz alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, halogénhidrogénsavakat, mint sósavat brómhidrogénsavat vagy jódhidrogén-20 savat, foszforsavakat, mint ortofoszforsavat, valamint szerves savakat, nevezetesenr alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbon- vagy szulfonsavakat, például hangyasavat, oxálsavat, maionsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, 25 fumársavat, maleinsavat, borkősavat, almasavat, glukonsavat, citromsavat, metán- vagy etán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- vagy -diszulfonsavat (például naftalin-1- vagy -2-szulfonsavat 30 vagy naftalin-1,5- vagy -2,6-diszulfonsavat). Az új I általános képletű vegyületeket — ahol R1 és R 2 jelentése a megadott — és e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóit szilárd, folyékony 35 és/vagy félfolyékony gyógyszerhordozóanyagokkal összekeverve felhasználhatjuk gyógyszerként mind az ember- mind az állatgyógyászatban. Hordozóanyagokként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen anyagokat, amelyek alkalmasak enterális, parenterális vagy topikus 40 felhasználásra, és amelyek nem reagálnak az új vegyületekkel. Ilyen anyagok például a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatinok, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Enterális felhasználásra alkalmasak például a tabletták, drazsék, kapszulák, 45 szirupok, levek vagy szuppozitóriumok. Parenterális alkalmazásra megfelelnek elsősorban az oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Topikus alkalmazásra pedig a kenőcsök, krémek vagy porok kerülnek. Ezeket 50 a készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, mint konzerválószereket, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, sót az ozmotikus nyomás befolyásolására, puffer-anyagokat, színező-, ízesítőés/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben még tartalmaz-55 hatnak egy vagy több egyéb hatóanyagot, például vitaminokat, mint Br , B 2 -, B 6 -, B 12 - és C-vitamint. A találmány szerinti anyagokat rendszerint az ismert tetraciklinekkel, mint tetraciklin, klórtetraciklin vagy hidroxitetraciklin analóg módon használjuk. Adagolá-60 suk: mintegy 10—1000, előnyösen 50—500 mg/dózisegység. A napi adag előnyösen 0,2—20 mg/testsúly kg. Az orális adagolást előnyben részesítjük. A következő példák szerinti I általános képletű vegyületek különösen alkalmasak gyógyászati készít-65 menyek előállításához. 3
