171801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (bisz-2-metil-3- hidroxi-4- hidroximetil-piridil-5- metiltio)- karbonás és sói előállítására

3 171801 4 lendő rendellenesség súlyosságától függően változik. Az (I) képletű új vegyületet és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a találmány értelmében a következőképpen állíthatjuk elő: a) 2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-5-merkaptometil-piridint (5-merkapto-piridoxint) klórhangyasav-p-nitrofenilészterrel vagy foszgénnel kezelünk; vagy b) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol az „Alk" csoportok azonos vagy eltérő 1—3 szénatomos alkil-csoportot jelentenek, és R jelentése oxigénatom vagy =N-fenil-csoport — ásványi savval kezelünk és kívánt esetben az így kapott (I) képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savval kezelve savaddíciós sójává alakítjuk, vagy az (I) képletű vegyület sójából felszabadítjuk a bázist. A találmány szerinti a) eljárásváltozat értelmében a reakcióelegyet 1—3 órán át 0—10 Ca

on tartjuk, majd az elegyet 20—50 C°-ra melegítjük. Az ä) eljár ás változat szerinti reakciót célszerűen aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, éterben, glikol-metiléterben vagy dietilénglikol-dimetiléterben hajtjuk végre. A b) eljárásváltozat során a hidrolízishez híg ásványi sav-oldatot használunk fel. A reakciót rendszerint 20—50 C°-on végezzük; ilyen körülmények között a reakció 1—5 óra alatt lezajlik. A c) eljárásváltozat során oxidálószerként például kálium-permanganátot, salétromsavat vagy higany(II)-oxidot használhatunk fel. Az oxidációt rendszerint szobahőmérsékleten végezzük. A reakció általában 1—3 óra alatt zajlik le. Különösen előnyös oxidálószernek bizonyult a higany(II)-oxid. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmazható ásványi vagy szerves savakat, például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, salétromsavat, raaleinsavat, fumársavat, borkősavat, borostyánkősavat és hasonlókat használhatunk fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Bisz(2-metil-3hidroxi-4-hidroximetü-pridil-5-metiltio)-karbonát-dihidroklorid-monohidrát előállítása A. lépés: Bisz(2,2,8-trimetü-4H-l,3-dioxino[4,5--c] piridin-5-il-metiltio)-karbonát előállítása 4,5 g 5-merkaptometil-2,2,8-trimetil-4H-l,3--dioxino[4,5-c] piridin (Tetrahedron 25, 1075— 1087) 50 ml vízmentes piridinnel készített oldatába jéghűtés közben 10 ml 12,5%-os benzolos foszgén-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 3 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot benzol és telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A benzolos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként étert használunk. 3,59 g bisz(2,2,8-trimetil-4H-l ,3-diozino [4,5--c}piridin-5-il-metiltio)-karbonátot kapunk; op.: 5 88—90 C°. B. lépés: Bisz(2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-piridil-5-metiltio)-karbonát-dihidroklorid-monohidrát előállítása 0,2 g bisz(2,2,8-trimetil-4H-l,3-dioxino[4,5-10 -c]piridin-5-il-metiltio)-karbonát 0,9 ml jéghideg, tömény, vizes sósavoldattal készített oldatát 5 percen át hidegen keverjük, majd a reakcióelegyet 2,5 ml metanollal hígítjuk, és szárazjég/ aceton elegyben hűtjük. A kivált kristályos csa-15 padékot leszűrjük. 0,120 g bisz(2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-piridil-5-metiltio)-karbonát-dihidroklorid-monohidrátot kapunk; op.: 125— 130 C°. 2. példa Bisz(2-metil-3-hidroxi-4-Mdröximetil-piridil-5-metiltio)-karbonát előállítása 25 0,1 mól 2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetü-5--merkaptometü-piridin (előállítását^ a 3010966 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás közli) 100 ml vízmentes piridinnel készített oldatába keverés közben, 0—5 C°-on, 1 óra 30 alatt 0,1 mól klórhangyasav-p-nitrofenilészter 10 ml vízmentes piridinnel készített oldatát csepegtetjük. További 1 óra elteltével a reakcióelegyet 10 C°-on 10 ml végtérfogatra bepároljuk. Kívánt esetben a közbenső termékként kapott 35 2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-5-merkaptometil-piridin p-nitrofenil-monotiokarbonátját e lépésben szűréssel elkülöníthetjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakcióelegyhez bepárlás előtt további 0,1 mól 2-metil-3-hidroxi-40 -4-hidroximetil-5-merkaptometil-piridint adunk, majd a piridines oldatot 40 C°-ra melegítjük. Bepárlás után a maradékhoz telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, az elegyet 3X100 ml etilacetáttal extraháljuk, majd a szer-45 ves fázist megnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A nyers terméket 5X61 cm méretű szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorid/ metanol elegyet használunk. 7,3%-os hozammal 50 175—181 C°-on olvadó bisz(2-metil-3-hidroxi-4--hidroximetil-piridil-5-metiltio)-karbonátot kapunk. Hasonló eredményhez jutunk, ha a fenti eljárásban klórhangyasav-p-nitrofenilészter helyett 55 foszgént használunk fel reagensként. 3. péda Bisz(2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetíl-piridü-60 -5-metiltio)-karbonát előállítása 0,2 mól nátriumhidridhez vízmentes dimetilformamidban, nitrogén-atmoszférában, hűtés közben 0,2 mól 5-merkaptometil-2,2,8-trimetil-4H-M-dioxino[4,5-c] piridin (Tetrahedron 25, 65 1071—1087) dimetilformamidos oldatát adjuk. A 2