171800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-fenol-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
171800 2. Kapszulák előállítása 10 000 db egyenként 250 mg hatóanyagot tartalmazó perorális adagolásra alkalmas, keményzselatin-kapszulát állítunk elő az alábbi komponensek alkalmazásával: gramm 2-aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetil-fenol-hidroklorid ^ 2500 laktóz (Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti minőség) 1000 keményítő (Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti minőség) 300 talkum (Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti minőség) 65 kalciumsztearát (Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti minőség) 25 A 2-aminometil-származék hatóanyagot elkeverjük a keményítő és laktóz keverékével, majd a talkummal és a kalciumsztearáttal. A kész keveréket azután a szokásos módon kapszulákba betöltjük. 10, 25, 50 és 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat úgy állítunk elő, hogy a fenti összetételben 100, 250, 500 és 1000 g hatóanyagot alkalmazunk 2500 g összsúly esetén. 3. Lágyzselatin kapszulák előállítása 500 mg hatóanyagot tartalmazó egy részes lágy, elasztikus kapszulákat perorális alkalmazásra a szokásos módon állítunk elő. Ehhez először a hatóanyagot megfelelő mennyiségű kukoricaolajban diszpergáljuk abból a célból, hogy kapszulákba tölthető hatóanyaghoz jussunk. 4. Vizes szuszpenzió előállítása Perorális felhasználásra 5 ml vízben 1 g hatóanyagot tartalmazó vizes szuszpenziót állítunk elő, az alábbi komponensek felhasználásával: gramm 2-aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetilfenol-hidroklorid 2 000 p-hidroxibenzoesav-metilészter (Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti minőség) 7,5 p-hidroxibenzoesav-propilészter (Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti minőség) 2,5 szacharin-nátriumsó 12,5 glicerin 3 000 tragantmézgapor 10 narancsolaj ízesítőanyag 10 F. D. és C narancssárga színezék 10 ionmentes víz q. s. 10 000 ml-ig 5. példa Gélkészítmény előállítása 0,1 mg etiléndinitriltetraecetsav-dinátriumsó 1,30 mg desztillált víz 300 mg izopropanol 26 mg hidroxipropilcellulóz q. s. a. d. 1 g propilénglikol 1,09 mg 2-aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetilfenol -hidroklorid 6. példa Kenőcskészítmény előállítása 10 50 mg gyapjúalkohol B. P. 150 mg amichol C 350 mg fehérített méhviasz „Be square" 170/175 Cd q. s. a. d. 1 g izopropilmirisztát 1,0 g 2-aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetilfenol-15 -hidroklorid 0,4% vízmentes citromsav 0,58% vízmentes dinátriumfoszfát Az I általános képletű 2-aminometil-fenolszármazékok két módszerrel állíthatók elő. Az első változat szerint 20 egy II általános képletű N-(2-hidroxibenzil)-karboxamidot vizes oldatban sav vagy bázis jelenlétében reagáltatunk, míg a másik módszer szerint egy III általános képletű helyettesített 2-hidroxi-benzaldoximot reakciónak vetünk alá. 25 A fent említett két eljárásváltozat közül az első szerint egy II általános képletű N-(2-hidroxibenzil)-karboxamidot vizes oldatban sav, előnyösen ásványi sav jelenlétében reagáltatunk. Ilyen ásványi sav például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, hidrogénjodid. Az ásvá-30 nyi savakon kívül bázisokat is alkalmazhatunk, főként alkálifémhidroxidokat, így nátriumhidroxidot és káliumhidroxidot. A reakciókomponensek szempontjából inert vagy csaknem inert tetszés szerinti oldószer így etanol, ecetsav stb. alkalmazható. A reakciót 20 C°-tól 35 110 C° közötti hőmérsékleten 15 perc — 5 óra leforgása alatt hajtjuk végre. A reakciót azonban rendszerint az alkalmazott oldószer forrásponthőmérsékletén körülbelül 1,5 óra leforgása alatt végezzük. Az ásványi sav jelenlétében végbemenő reakciót az A reakcióvázlaton 40 illusztráljuk, ahol HR 1 általános képletű sav, a sósav, a hidrogénbromid, a hidrogénjodid vagy a kénsav lehet. Az A reakcióvázlaton X1 és X2 szubsztituensek jelentése olyan, mint az I általános képletben, míg R szubsztituens egy acilcsoport, például 1—5 szénatomos alkanoil-45 -csoport, formilcsoport, halogénacetil, így klóracetil-csoport, karbamoilcsoport, egygyűrűs aroil-, így benzoilcsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített egygyűrűs aroilcsoport, így o-hidroxibenzoilcsoport, vagy trihalogénmetilkarbonil-csoport, így triklórmetilkarbonil-cso-50 port, míg R1 " szubsztituens egy savból levezethető anion, például ásványi savból, így sósavból, hidrogénbromidból, hidrogénjodidból vagy kénsavból levezethető anion. A vegyületeket rendszerint savaddíciós sók alakjában kapjuk, amelyekből a szabad amin ismert 55 semlegesítési módszerekkel állítható elő. A második eljárási változat szerint az I általános képletű 2-aminometil-fenolszármazékok előállítására egy III általános képletű helyettesített 2-hidroxi-benzaldoximot redukálunk. A redukciót például hidrogénezéssel, 60 így katalitikus hidrogénezéssel végezzük, ahol katalizátorként egy nemesfémet, mint rádiumot vagy ruténiumot alkalmazunk. Előnyösen egy hordozóanyagra, például szénre felvitt állapotban. A redukciót rendszerint egy oldószer, így rövidszénláncú alkanol, például 65 etanol vagy metanol alkalmazásával egy ásványi sav, 4
