171800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-fenol-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 171800 10 például kénsav jelenlétében végezzük. Az utóbbi reakciót a B reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol X 1, X 2 és R1_ szubsztituens jelentése a fenti. A vegyületet rendszerint savaddíciós sók alakjában kapjuk, amelyből a szabad amint ismert semlegesítési módszerekkel állítjuk elő. Az I általános képletű 2-aminometil-fenol-származékok előállításánál kiindulóanyagként alkalmazott II általános képletű N-(2-hidroxibenzil)-karboxamidok úgy állíthatók elő, hogy a megfelelően helyettesített IV általános képletű fenolt egy N-hidroximetilkarboxamiddal, például N-hidroximetilkarbamiddal, 2-halogén-N-hidroximetilacetamiddal, így 2-klór-N-hidroximetilacetamiddal, N-hidroximetil-egygyűrűs-arilkarboxamiddal, így N-hidroximetil-benzamiddal, N-hidroximetil-hidroxilcsoporttal helyettesített arilkarboxamiddal, így N-hidroximetil-szalicilamiddal vagy N-hidroximetil-trihalogénacetamiddal, így N-hidroximetil-triklóracetamiddal egy erős ásványi sav, így sósav vagy kénsav jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót oldószer jelenlétében végezhetjük, ahol az oldószerként az ásványi sav feleslege, vagy a reakciókomponensekkel szemben inert vagy csaknem inert oldószerek szolgálhatnak. Ezek például a rövidszénláncú alkanolok, mint az etanol, a rövidszénláncú alkánkarbonsavak, így az ecetsav. A II általános képletű N-(2-hidroxibenzil)-karboxamidok további feldolgozás előtt elkülöníthetők és tisztíthatók, azt találtuk azonban, hogy kielégítő eredményeket érünk el akkor is, ha a nyers N-(2-hidroxibenzil)-karboxamidokat alkalmazzuk. Az előbbi reakciót a C reakcióvázlat szemlélteti, ahol X1, X 2 és R szubsztituens jelentése a fenti. A III általános képletű 2-hidroxibenzaldoximokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő fenolt egy bázis vagy báziskeverék, így nátriumkarbonát és kalciumhidroxid jelenlétében kloroformmal reagáltatjuk, amikor a megfelelően helyettesített 2-hidroxibenzaldehidhez jutunk. Ezt az V általános képletű hidroxibenzaldehidet pedig egy hidroxilamin-hidrogénhalogeniddel, például hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk egy bázis, így nátriumacetát jelenlétében. Ezt a reakciót általában egy rövidszénláncú alkanolos oldószer, így etanol jelenlétében végezhetjük. A reakciót célszerűen a kiválasztott oldószer forráspontján hajtjuk végre. Az utóbbi reakciót a D reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol X1 és X2 szubsztituens jelentése a fenti. A következő példákban az I általános képletű 2-aminometilfenolok előállítását ismertetjük. Ismét hangsúlyozzuk azt, hogy a példák kizárólag az eljárás szemléltetésére szolgálnak és szakemberek számára különösebb magyarázatot nem igényel, hogy a megadott példák szerint közöltekkel analóg módszerrel az összes I általános képletű vegyület előállítható, ha a megfelelő más kiindulóanyagokat alkalmazzuk. 7. példa 2-Aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetilfenol-hidroklorid előállítása A) 2-Trifluormetil-4-terc-butilfenol előállítása 25 g (0,15 mól) 2-trifluormetilfenol, 12 g (0,16 mól) terc-butilalkohol, 100 ml trifluorecetsav és 2 ml 96%-os kénsav keverékét körülbelül 20 C°-on 48 óra hosszat keverjük. A keveréket ezután csökkentett nyomáson 35—40 C°-on a lehetséges mértékig bepároljuk. A maradékot 500 ml benzolban feloldjuk, az oldatot vízzel, 5 telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárított oldatot csökkentett nyomáson ismét bepároljuk és a hőmérsékletet végül 65 Hgmm nyomáson 140—150 C°-ig emeljük, hogy a változatlanul 10 maradt 2-trifluormetilfenolt eltávolítsuk. A maradékot 65 Hgmm nyomáson desztilláljuk, majd kevés előpárlat felfogása után (amely 75%-ban változatlanul maradt kiindulási fenolt és 25% végterméket tartalmaz) 120— 132 C° közötti hőmérsékleten halványrózsaszín olajos 15 termék alakjában 13,6 g, 2-trifluormetil-4-terc-butilfenolhoz jutunk. A termék gáz-folyadék kromatográfiás analízissel meghatározva 98%-os tisztaságú és közvetlenül alkalmazható a következő reakcióműveletben. 20 A fenti módszer felhasználásával, azonban azzal az eltéréssel, hogy terc-butilalkohol helyett ekvivalens mennyiségű izopropilalkoholt, szek-butilalkoholt vagy ciklohexilalkoholt reagáltatunk, ekvivalens mennyiségben 2-trifluormetil-4-izopropilfenolt, 2-trifluormetil-4-25 -szek-butilfenolt vagy 2-trifluormetil-4-ciklohexilfenolt kapunk. B) 2-Aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetil-fenol-30 -hidroklorid előállítása 15,6 g (0,062 mól) 2-trifluormetil-4-terc-butilfenolt 200 ml jégecet és 150 ml 96%-os kénsav keverékében feloldunk. A keverékhez keverés közben 8 g (0,065 mól) 35 finoman elporított N-hidroximetil-2-klóracetamidot adunk hozzá kisebb adagokban 20—25 C° közötti hőmérsékleten. A keverést ezután 5 óra hosszat folytatjuk, ezt követően a keveréket 3 liter vízre öntjük. 19 g 2-(2-klóracetamidometil)-4-terc-butil-6-trifluormetil-fe-40 nol válik ki az oldatból, ezt elkülönítjük és leszívatással szárítjuk. A kapott 19 g szilárd termék olvadáspontja körülbelül 85—100 C°. A 2-aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetil-fenol-hid-45 roklorid szilárd 2-klóracetil-származékát 75 ml etanol és 25 ml 12 n sósav keverékében feloldjuk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 20 C°-ra lehűtjük és 150 ml 12 n sósavval felhígítjuk. —20 C°-ra való lehűtés után 14 g termék 50 válik ki. Ezt a terméket 1: 4 etanol-12 n sósav keverékéből átkristályosítjuk, amikor tiszta 2-aminometil-4--terc-butil-6-trifluormetil-fenol-hidrokloridhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 202—204 C°. Analízis: számított C =50,80%; H =6,04%; N =4,94%; 55 talált C = 50,75 %; H = 6,01 %; N = 4,72%. Ha a fenti eljárásban 2-trifluormetil-4-terc-butilfenol helyett ekvivalens mennyiségű 2-trifluormetil-4--izopropilfenolt, 2-trifluormetil-4-szek-butilfenolt vagy 60 2-trifluormetil-4-ciklohexilfenolt alkalmazunk, akkor ekvivalens mennyiségű 2-aminometil-4-izopropil-6-trifluormetil-fenol-hidrokloridot, 2-aminometil-4-szek-butil-6-trifluormetil-fenol-hidrokloridot vagy 2-aminometil-4-ciklohexil-6-trifluormetil-fenol-hidrokloridot ka-65 punk. 5
