171800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-fenol-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

5 171800 6 kapszula, szirup, vizes oldat vagy folyékony szuszpenzió alakjában lehet. A kúpokat szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagot, egy megfelelő, nem irritáló hatású, szobahőmérsékleten szilárd, de a végbél-hőmérsékleten folyékony segédanyaggal elkeverjük. Az ilyen anyagok a kakaóvaj és a polietilénglikol. A helyi alkalmazásra megfelelő géleket és öblítőszereket a szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagból a gyulladás kezelésére elegendő mennyiségei adunk, vagyis a gyulladást csökkentjük. A gyógyászati készítmények dózisa 1 kg testsúlyra napi 0,1 mg—50 mg (egy páciensre egy napra 5 mg—3,5 g), egy kg testsúlyra előnyösen naponta körülbelül 1 mg—15 mg (1 páciensre naponta 50 mg—1 g). Különböző vizsgálatokat végeztünk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek emberi szervezetben kifejtett gyulladásgátló hatását demonstráljuk. Ilyen vizsgálathoz tartozik a karragenin-teszt, amelyről ismert, hogy korrelációban van az emberi szervezetben kifejtett gyulladásgátló hatással és standard vizsgálati módszerként szokásos alkalmazni a gyulladásgátló hatás meghatározására. Ez a vizsgálat azt mutatja, hogy a vegyület alkalmas oedema gátlására, amelyet egy gyulladást keltő szert tartalmazó injekcióval váltunk ki patkánymancs-szövetben és az így kapott vizsgálati eredményt összehasonlítjuk egy nem kezelt kontrollal. Ezt a vizsgálati módszert általánosságban Winter C. A. ismerteti (Proc. Soc. Exptl. Biolog and Med., 1962, III, 544). A gyulladásgátló hatás és a vizsgált vegyület közötti korreláció demonstrálására a vegyületeket összehasonlítjuk a klinikailag hatásos vegyületekkel is. Ilyenek például a következők: Indocin, Aspirin, Butazolidin, Tandearil, Cortone, Hydrocortone, Decadron. A következő példákban a találmány szerinti eljárással készült hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását szemléltetjük. A példák azonban csak illusztrálásra szolgálnak és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa 100 mg hatóanyagtartalmú tabletták készítése 2-aminometil-4-terc-butil -6--trifluormetilfenol-hidroklorid 100 mg Kalciumfoszfát 40 mg Laktóz 38 mg Kukoricakeményítő 20 mg Magnéziumsztearát 2 mg Összesen: 200 mg Hasonló típusú szárazon töltött kapszulák, tabletták, elixírek és szuszpenziók előállíthatók akkor is, hogyha a fenti példában alkalmazott hatóanyag helyett a leírásban vagy a kiviteli példákban szereplő tetszés szerinti más hatóanyagot alkalmazunk. 2. példa 10 250 rész 2-aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetilfenol-hidroklorid és 25 rész laktóz keverékét megfelelő menynyiségű vízzel granuláljuk és ehhez 100 rész kukoricakeményítőt adunk. A kapott masszát 16-os szitaszövet alkalmazásával áttörjük. A kapott granulátumokat 15 50 C° alatti hőmérsékleten megszárítjuk. A száraz granulátumokat 16-os szitaszöveten áttörjük és 3,8 rész magnéziumsztearáttal elkeverjük. Ezután a komponenseket perorális beadásra alkalmas tablettákká préseljük. Az előbbi 250 rész hatóanyag helyett 25, 100 vagy 500 20 rész 2-aminometil-4-terc-butil-6-trifluorrnetilfenol-hidrokloridot is alkalmazhatunk perorális adagolásra megfelelő tabletták előállításánál. 25 3. példa 50 rész 2-aminometil-4-metil-6-trifluormetilfenol-hidroklorid, 3 rész ligninszulfonsav-kalciumsó és 237 rész víz keverékét golyósmalomban őröljük, míg a részecskeméret főtömegében 10 mikron alattira csökken. A szuszpenziót 3 rész nátriumkarboximetilcellulóz és 0,9 rész p-hidroxibenzoesav-butilészter 300 rész vízben készült oldatával hígítjuk. Ily módon perorális beadásra alkalmas vizes szuszpenziók készíthetők, amelyek gyógyászati célra alkalmazhatók. A fenti példában használt metilszármazék helyett 2-aminometil-4-terc-butil-6-triklórmetilfenol-hidrokloridot is alkalmazhatunk perorális beadásra alkalmas szuszpenzió előállításához. 30 35 40 Tablettánként 45 A 2-aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetilfenol-hidrokloridot 10 percig keverjük kalciumfoszfáttal és laktózzal, majd malomban történő aprítással a szemcseméretet csökkentjük. Az elkevert komponenseket még 5 percig továbbkeverjük, majd 60-as szitavászon (amerikai egyesült államokbeli szabványszita) alkalmazásával kukoricakeményítőt aprítunk és az előbbi komponensekhez adagoljuk. A komponenseket ismét 5 percig keverjük, majd 60-as szitaszöveten áttörve magnéziumsztearátot adunk hozzá. További 2 perces keverés után a komponensekből tablettákat préselünk. 4. példa 1. Tabletták előállítása 10 000 tablettát perorális beadásra 500—500 mg hatóanyagtartalommal a következő komponensek alkalmazásával készítünk: 50 55 60 65 2-aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetilfenol-hidroklorid kukoricakeményítő (Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti minőség) talkum (Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti minőség) kalciumsztearát gramm 5000 350 250 35 A 2-aminofenol-származékot 100 térfogatú vízben 4 súlyrész metilcellulóz (Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti minőség) oldatával granuláljuk. A szárított granulátumokhoz hozzáadjuk a megmaradt komponensek keverékét és az elkevert alkatrészeket megfelelő súlyú tablettákká préseljük. 3