171800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-fenol-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

3 171800 4 megfelelően a találmány oltalmi körén belül célszerű változatot képviselnek. Hatóanyagként az I általános képletű 2-aminofenol származékot tartalmazó készítmények hatásos diuretikus és sós húgyhajtó szerek és szokásos vivőanyagokkal többfajta gyógyászati dózis alakjában elkészíthetők. A perorális adagolás tabletta, vagy kapszula, az intravénás injekció vagy a perorális adagolás oldat vagy szuszpenzió alakjában történik. A hatóanyagok napi dózisa is 50—2000 mg közötti határokon belül ingadozhat. Egy-egy tabletta hatóanyagtartalma 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 és 500 mg lehet. A dózist a beteg állapota szabja meg. A gyógyászati készítmény hatásos adagja rendszerint napi 1—50 mg/kg testsúly adagnak felel meg. Az előnyös dózis 1 kg testsúlyra számítva 1—7 mg. Ezek a dózisok mélyen a vegyületek toxikus és letalis dózisai alatt vannak. A találmány szerinti vegyületekből megfelelő egységnyi gyógyászati dózist például úgy állítunk elő, hogy 50 mg 1 általános képletű 2-aminometilfenol-származékot vagy ennek egy megfelelő sóját 149 mg laktózzal és 1 mg magnéziumsztearáttal elkeverjük, majd a 200 mg összsúlyú keveréket l-es számú zselatinkapszulába betöltjük. Hasonlóképpen több hatóanyag és kevesebb laktóz alkalmazásával más egységnyi dózisok is az l-es számú zselatinkapszulákba beadagolhatok. Ha azonban 200 mg összsúlynál nagyobb mennyiségű keverék alkalmazása válik szükségessé, akkor nagyobb méretű kapszulát használunk. A tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a szokásos tablettázási segédanyagokkal, így kalciumfoszfáttal, laktózzal, kukoricakeményítővel vagy magnéziumsztearáttal elkeverjük. Olyan folyékony dózisfajta, amelybe a hatóanyag bekeverhető, például valamely megfelelően ízesített szuszpendáló- vagy diszpergálószer lehet, ilyenek a szintetikus vagy természetes gumi, például tragantmézga, akácmézga, metilcellulóz stb. Más diszpergálószerek is alkalmazhatók, ezek közé tartozik például a glicerin. Parenterális adagolásra steril szuszpenziók és oldatok alkalmazása előnyös, intravénás adagolás esetén izotóniás készítményeket állítunk elő, amelyek rendszerint egy megfelelő konzerválószert is tartalmaznak. Az I általános képletű 2-aminofenol-származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények helyi gyulladásgátló szerként is alkalmazhatók és különösen jól beváltak bőrmegbetegedések helyi kezelésére, ilyenek a dermatitis (aktinikus, atopiás, érintkezéses, ekzemaszerű, seborrheas és pangásos) sömörszerű dermatitis, sima sömör, neurodermatitis, intitrigo, krónikus egyszerű sömör, viszketegség és pikkelysömör, valamint a légzőszerv- és bél-nyálkahártyák gyulladásos megbetegedésének helyi kezelésére alkalmasak, ilyen megbetegedések például a következők: allergiás nátha, bronchitis, bronchitises asztma, bronchiectasia és vastagbélgyulladás. A helyi alkalmazásra az I általános képletű 2-aminofenol-származékokat olyan gyógyászati készítmény alakjában adjuk, amelyben a hatóanyag helyi adagolására alkalmas gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal van elkeverve. A helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények krém, kenőcs, gél vagy aeroszol készítmények alakjában lehetnek és a bőrre felvihetők dermatosisek kezelésére. Felhasználhatók azonban oldatok, szuszpenziók vagy aeroszolok alakjában helyileg adható spray készítményekben, amelyek nazális allergiák, bronchiális gyulladások kezelésére alkalmasak. Felhasználhatók a hatóanyagok kúpok és enteroszolvens kapszulák alakjában is bélgyulladások kezelésére. A dermatológiai rendellenességek kezelésére a helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények az I általános képle-5 tű 2-aminofenol-származékokból rendszerint 0,01— 0,25%-ot, előnyösen 0,10%-ot tartalmaznak 99,75— 99,99% (célszerűen 99,90%) gélvivőanyag kíséretében. Ezek közé tartozik a víz, legalább egy szerves oldószer és legalább egy sűrítőszer keveréke. A víz rendszerint a 10 gélvivőanyag 8—18%-át, előnyösen körülbelül 13%-át teszi ki, a szerves oldószer pedig rendszerint 60—90%-át. Az oldószerek közül példaként kiemeljük az etilalkoholt, izopropilalkoholt, propilénglikolt, glicerint, 2-oktil-dodekanolt és a metilpirrolidint, főként pedig 15 az izopropilalkoholt. Felhasználhatók a propilénglikol keverékek, amelyek 0,5—0,6 rész izopropilalkoholt és 1,0 rész propilénglikolt tartalmaznak. A kiválasztott oldószerrendszerben az I általános képletű 2-aminofenol-származékok oldhatóságát úgy állítjuk be, hogy a 20 hatóanyag a legteljesebb mértékben átmenjen a vivőanyagból a bőr felületére. A sűrítőszer, célszerűen a hidroxietilcellulóz vagy hidroxipropilceüulóz, a gélvivőanyag 0,5—4,0%-át teszi ki. Kívánt esetben tetszés szerinti stabilizálószert alkalmazunk a gélvivőanyagra 25 számítva 0,02—0,1% mennyiségben, ilyenek a dinátriumetiléndinitriltetraecetsav, nátriuméitrát, dikáliumetiléndinitriltetraecetsav, citromsav. Egy előnyös helyileg alkalmazható gyógyászati készítményt az alábbi módon készítünk: 0,05 g dinátrium-30 etiléndinitriltetraecetsav, 13,00 g desztillált vízben készült oldatához 2,6 g hidroxipropilcellulózt adunk, majd a reakciókeveréket keverjük és a hőmérsékletet körülbelül 60 C°-on tartjuk. A keverést addig folytatjuk, míg a hidroxipropilcellulóz teljes mértékben diszpergáló-35 dik és nedvesedik. A képződött diszpergált keverékhez keverés közben 0,1 g 2-aminometil-4-terc-butil-6-trifluormetilfenol-hidrokloridot adunk, amelyet 30,00 g vízmentes izopropilalkohol és 54,25 g propilénglikol keverékében diszpergálunk. A képződött gélkeveréket 40 szobahőmérsékleten közel 15 percig élénk keverésben tartjuk, ezáltal olyan gyógyászati készítményt állítunk elő, amely gyulladásos megbetegedéses állapotok helyi kezelésére alkalmas. Az I általános képletű 2-aminofenol-származékokat 45 hatóanyagként tartalmazó készítmények, mint szisztémás gyulladásgátló szerek perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan is beadhatók betegeknek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal elkeverve. A nem toxikus gyógyászati vivőanyag például szilárd 50 vagy folyékony lehet. A szilárd vivőanyagokra például a következőket soroljuk fel: laktóz, burgonyakeményítő, zselatin, talkum, steatix (polioxietilén-tioéter, Monsanto cég gyártmánya), sztearinsav, magnéziumsztearát, terra alba, szacharóz, agar, pektin és akácmézga. A folyékony 55 vivőanyag például földmogyoróolaj, az olívaolaj, szezámolaj és a víz. A vivőanyag vagy hígítóanyag egy késleltetőszert is tartalmazhat, ilyenek a glicerilmonosztearát vagy a glicerildisztearát önmagában vagy egy viasszal elkeverve. 60 A gyógyászatilag hasznosítható készítmények többfajta formában alkalmazhatók. Ha például szilárd vivőanyagot alkalmazunk, akkor a készítményt tabletta, kapszula, por, pirula vagy gyógycukor alakjában készítjük a szokásos technológiával. Ha folyékony vivő-65 anyagot alkalmazunk, akkor a készítmény lágyzselatin 2