171789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,6,8-szubsztituált -s-triazolo [4,3-b] piridazinok előállítására
171789 3 4 klórciánnal, nátriumacetát jelenlétében híg vizes ecetsavban történő melegítésével, vagy az s-tríazolo(4,3-b)piridazin-származékok 6-helyzetű klóratomjának nukleofil helyettesítésével. Ugyanezt a reakciót ismerteti Miller és Rose, J. Chem. Soc. 1963, 5642 (London), és Davies és munkatársai, Nature, 234, B50 (1971), triazolo-pirimidinek és triazolo-piridazinok előállítására. Ugyancsak nem tartozik a találmány oltalmi körébe további, már ismert triazolo-piridazin-vegyületek előállítása, így például a 6-morfolino-, 6-(l-pirrolidinil)- és 6-piperidino-s-triazolo[4,3-b]piridazinok előállítása. Ezeket a vegyületeket, amelyeket a megfelelő 6-klórszármazékokból állítottak elő az Isv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim. 1967 (1) cikke ismerteti (lásd C. A. 67\ 21 884). A fenti (I) általános képletű 3,6,8-szubsztituált-s-triazolo[4,3-b]piridazin vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik hasznos biológiai aktivitásúak és ugyanakkor csekély mértékben toxikusak. Ezek a vegyületek figyelemre méltó bronchodilotációs aktivitást mutatnak. Az itt alkalmazott „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók" kifejezés a triazolo-piridazinok sóira vonatkozik, amelyek anionjai viszonylagosan nem toxikusak és megfelelő biológiai aktivitásukkal összhangban levő adagokban emlősökre nézve ártalmatlanok úgy, hogy az anionoknak tulajdonítható mellékhatások nem rontják a triazolo-piridazin vegyületek hasznos hatásait. A megfelelő gyógyászatilag elfogadható sókat, amelyeket a jelen találmány eljárásában és készítményeiben alkalmazunk, szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A triazolo-piridazin vegyületek megakadályozzák a hisztamin által kiváltott bronchiális rohamokat, és ugyanakkor a szerotonin és az acetil-kolin hatásait is megszüntetik. A találmány vegyületeit oly módon állíthatjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű hidrazino-piridazint vagy valamely ásványi savas sóját, ahol a képletben az R, Kt és R 2 jelölések a fenti jelentéssel azonosak, egy R3 COOH általános képletű savnak, ahol az R 3 jelölés a fenti jelentéssel azonos, vagy halogenidjével illetve anhidridjének feleslegével reagáltatjuk, valamely oldószer és egy savmegkötő szer jelenlétében, a reakciókeverék forrási hőmérsékletén, vagy b) egy (III) általános képletű s-triazolo-piridazint, ahol a képletben R és R3 jelölések jelentése az előzővel azonos, és X egy halogénatomot jelent, egy (Illa) általános képletű amin, ahol a képletben Rj és R2 jelölések jelentése az előzővel azonos, feleslegével reagáltatjuk egy oldószer jelenlétében a reakcióelegy forrási hőmérsékletén, és kívánt esetben egy keletkezett szabad bázist savaddíciós sójává alakítunk át, vagy egy keletkezett savaddíciós sóból felszabadítjuk a szabad bázist. : Az a) eljárásváltozat szerinti reakció során a reakcióelegy forrási hőmérsékletén visszafolyató hűtőt alkalmazva keverés közben reagáltatjuk. Sok esetben, ha nagy feleslegű savat alkalmazunk, a terméket a savreagens sójaként kapjuk meg. A reakciótermékeket szokásos eljárásokkal, például bepárlással, nyerjük ki. Ha egy savas sót kapunk, ebből fölös mennyiségű bázissal, például vizes vagy alkoholos alkálifémkarbonáttal vagy -hidroxiddal végzett kezeléssel szabadíthatjuk fel a szabad bázist, amelyet szokásos tisztítási módszerek követnek. A megfelelő általános eljárásban, a kiindulási (II) általános képletű hidrazino-piridazint ásványi savas sóként alkalmazzuk. Olyan vegyületek előállítására, ahol R3 jelölés hidrogénatomot vagy rövidszénláncú 5 alkilcsoportot jelent, egy súlyrész 3-hidrazino-piridazint 5—15 rész 99%-nál kisebb koncentrációjú rövidszénláncú alkánkarbonsavban oldunk, amely ebben az esetben oldószerként és reakcióközegként is hat. Az elegyet 1—3 órát visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. 10 A terméket vákuumban történő szárazra pártással nyerjük ki, a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban szuszpendáljuk, és egy szerves oldószerrel extraháljuk, mely utóbbi előnyösen egy klórozott rövidszénláncú szénhidrogén lehet. A kapott termékeket ez-15 után rövidszénláncú alkanolokból kristályosítjuk. Ha a (II) általános képletű kiindulási hidrazino-piridazinban Rj és R2 jelölések hidroxil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportokat jelentenek, a reakció az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületekhez vezet, 20 amelyekben Rj és R2 jelölések rövidszénláncú alkilkarboniloxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoportokat jelentenek. Ebben az esetben savas hidrolízissel olyan megfelelő vegyületeket kapunk, ahol Rj és R2 jelölések hidroxil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportok. 25 Olyan vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelölés egy (la) általános képletű fenilcsoportot, amelyben az R', R" és R"' jelölések a fenti jelentésűek, jelent, az eljárást általában a (II) általános képletű hidrazino-piridazinnak egy R3COOH általános képletű korábban 30 meghatározott sav kloridjának vagy anhidridjének 1—3 mólekvivalens mennyiségével történő reakciójával végezzük, 1—3 mólekvivalens mennyiségű savmegkötőszer, például piridin, nátrium-karbonát vagy trietilamin, jelenlétében; a reakciót előnyösen oldószerben 35 végezzük, például dioxánban vagy ugyancsak piridinben, a reakcióelegy forrási hőmérsékletén. A (II) általános képletű kiindulási hidrazino-piridazinokat a megfelelő 6-klór-piridazinok és fölös mennyiségű 98%-os hidrazin-hidrát forralásával állíthatjuk elő 40 visszafolyató hűtő alkalmazása közben, és a keletkező csapadékot összegyűjtjük. A szabad bázisokat átalakíthatjuk a dihidrokloridokká a bázisos vegyület dietil-éteres oldatába való fölös mennyiségű sósavgáz buborékoltatásával. (Lásd 3 535 317 sz. amerikai egyesült 45 államokbeli szabadalmi leírás.) A b) eljárásváltozat szerinti reakciót a triazolo-piridazinnak amin felesleggel történő reagáltatásával végezzük oldószer jelenlétében az elegy forrási hőmérsékletén. Oldószerként általában rövidszénláncú alkanolokat, 50 dioxánt és piridint alkalmazunk. A végtermékeket a reakcióelegy bepárlásával nyerjük ki és ezt vízzel való mosás követi. Oldószerből való átkristályosítás már a tiszta vegyületet adja. A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket is-55 mert módszerekkel kapjuk, így a 6-halogén-3-hidrazino-piridazinok savakkal, savkloridokkal vagy anhidridekkel végzett ciklizálásával, vagy előállíthatjuk őket más módon, valamely (IV) általános képletű 6-halogén-3--hidrazino-piridazin hidrazonjának oxidatív gyűrűzárá-60 sával. A ciklizációs oxidációt elősegítő megfelelő szerek a bróm, ólom-tetra-acetát vagy a mangán-dioxid. A vegyületek fehér szilárd anyagok, megfelelően oldhatók a legtöbb szokásos szerves oldószerben, mint például a rövidszénláncú alkanolokban, dioxánban és 65 etil-acetátban. 7
