171784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállítására

171784 5. táblázat Hatóanyag Dózis mg/kg Állatszám Vér glükozidtartalma mg % ±standard hiba Kontrollhoz viszonyított csökkenés, % — (kontroll) 0 7 78,8+3,8 0 4. sz. vegyület 0,125 6 37,9 + 5,5** 51,9 4. sz. vegyület 0,25 6 23,3+4,0** 70,4 4. sz. vegyület 0,50 6 17,8+3,6** 77,5 4. sz. vegyület 1,0 7 12,9 + 1,4** 83,6 4. sz. vegyület 2,0 6 14,5+3,2** 81,6 4. sz. vegyület 4.0 7 14,6+2,9** 81,6 Tolbutamid 15 6 45,7+7,3** ' 42,0 Tolbutamid 30 8 16,4 + 2,1** 79,2 Tolbutamid 60 7 9,5+0,6** 87,9 szignifikáns eltérés (p <0,01) Momose módszerével, míg a vérszérum szabad zsírsav- 20 ben csökkenti a vér glükozid-szintjét. A szabad zsírsavtartalmát Itaya és Ui módszerével [J. Lipid. Res. 6, 16 (1965)] határoztuk meg. Az eredményeket a 6. táblázatban közöljük. A táblázat adataiból megállapítható, hogy a 4. sz. vegyület és a Tolbutamid egyaránt nagymértékszint csökkentése tekintetében a 4. sz. vegyület hatásosabbnak bizonyult a Tolbutamidnál. A fenti kísérletben a Phenformin sem a vércukor-szintet, sem a vérszérum szabad zsírsav-tartalmát nem csökkenti. 6. táblázat Hatóanyag Dózis mg/kg Állatszám Vércukorszint mg/dl Szabad zsírsav-szint (pL-ekvivalens/dl) — (kontroll) 4. sz. vegyület Tolbutamid Phenformin 0 100 100 100 10 10 10 10 116,7+6,1 66,5+6,0** 57,7 + 12,1** 103,0 + 6,9 49,6 +12,8 17,4 + 5,8** 30,8 + 15,6** 59,8 +18,0 szignifikáns eltérés (p -< 0,01) A 4. sz. vegyületnek a vérszérum szabad zsírsav-tartalmára kifejtett hatását további kísérletekkel is vizsgáltuk. Kikötött patkányoknak orális úton 50 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be, majd 0,5, 1, 2, 4, illetve 6 órával a hatóanyag beadása után az állatokból vérmintát vettünk, és meghatároztuk a vérszérum szabad zsírsav-szintjét. Az eredményeket az 1. ábrán tüntettük fel. Az 1. ábra görbéiből megállapítható, hogy a 4. sz. vegyület 6 óra elteltével is jelentős mértékben csökkenti a szabad zsírsav-szintet, míg Tolbutamid, illetve nátrium-glimidin alkalmazásával csak kismértékű csökkenés érhető el. 7. A 4. sz. vegyület nem-diabeteses patkányok vércukor-szintjére és szabad zsírsav-szintjére gyakorolt 40 hatásának vizsgálata 10 napos adagolás után 140—160 g testsúlyú, egészséges patkányoknak 10 napon keresztül naponta egyszer, orális úton beadtuk a vizsgálandó vegyület 1%-os karboximetilcellulóz-oldat-45 tal készített szuszpenzióját. Az utolsó dózis beadása előtt a patkányokat 16—18 órára kikötöttük. Az utolsó dózis beadását követő 90 perc elteltével a patkányokból vérmintát vettünk, és meghatároztuk a vérszérum cukortartalmát és szabad zsírsav-tartalmát. Az eredményeket 50 a 7. táblázatban közöljük. A táblázat adataiból meg-7. táblázat Hatóanyag Dózis mg/kg Állatszám Vércukorszint mg/dl Szabad zsírsav-szint ([x-ek vi valens/ dl) — (kontroll) 4. sz. vegyület 4. sz. vegyület 4. sz. vegyület 4. sz. vegyület Tolbutamid 0 0,8 3,1 12,5 50,0 50,0 8 6 8 7 8 8 94,9 + 3,6 81,6+4,8* 74,4 + 6,6* 74,8+3,9** 69,9+6,7** 33,6+6,3** 73,8 +5,4 46,8+5,1** 35,9+2,9** 27,1 +1,5** 27,9+1,5** 45,1 +2,7** * szignifikáns eltérés (p < 0,05) ** szignifikáns eltérés (p<0,01) 4