171784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállítására

9 171784 10 állapítható, hogy a 4. sz. vegyület a vércukorszint hatásos csökkentéséhez még nem elegendő, kis (0,8 mg/kg-os) napi dózisban is hatásosan csökkenti a vérszérum szabad zsírsav-szintjét. 8. AUoxánnal diabetesessé tett patkányok vérszérumának lipoid-szintjére kifejtett hatás vizsgálata AUoxánnal diabetesessé tett patkányokat 6 hónapon keresztül a korábbiakban ismertetett módon inzulinnal kezeltünk, majd a patkányoknak orális úton 12,5, illetve 100 mg/kg 4. sz. vegyületet adtunk be. A patkányok vérszérumának szabad zsírsav-szintje 1,5 órán 10 belül rendkívül nagy mértékben csökkent, és a csökkenés még 5 óra elteltével is folytatódott. Ugyanebben a kísérletben sem a Tolbutamid, sem a Phenformin nem csökkentette az állatok vérszérumának szabad zsírsav-szintjét. Egy másik kísérletsorozatban az alloxánnal diabetesessé tett patkányokat orális úton 10 napon át 4. sz. vegyülettel kezeltük. A kezelés hatására nagymértékben csökkent a patkányok vérszérumának szabad zsírsav-, koleszterin- és triglicerid-szintje. Ugyanebben a kísérletben a Phenformin nem csökkentette a lipoid-szintet, sőt fokozta az állatok vérszérumának szabad zsírsav- és triglicerid-szintjét. A kísérlet eredményeit a 8. táblázatban ismertetjük. 8.táblázat Kontroll 4. sz. vegyület Phenformin Dózis, mg/kg 0 100 100 Vizsgált állatok száma 8 8 7 Szabad zsírsav-szint 64,8 +10,0 28,5+7,6* 89,9 ± 16,4 [i,-ekvivalens/dl szérum (100) (44,0) (138,7) Koleszterin-szint 59,4 + 3,8 46,1 ±2,9* 63,5 ±5,4 mg/dl szérum (100) (77,6) (106,9) Triglicerid-szint 55,1 ±6,9 22,1 ±4,6** 84,8 ± 14,3 mg/dl szérum (100) (40,1) (153,9) * szignifikáns eltérés (p < 0,05) ** szignifikáns eltérés (p<0,01) 9. A 4. sz. vegyület hatása alloxánnal diabetesessé tett, nagymennyiségű glükózzal előkezelt patkányok vérszérumának cukorszintjére és szabad zsírsav-szintjére Alloxánnal diabetesessé tett patkányoknak orális úton 12,5, illetve 100 mg/kg 4. sz. vegyületet, és egyidejűleg 2 g/kg glükózt adtunk be. 3 óra elteltével az állatok vérének cukor- és szabad zsírsav-szintje szignifikánsan (p < 0,05) csökkent. Ugyanebben a kísérletben a Phenformin 100 mg/kg-os dózisban szignifikánsan (p < 0,05) növelte a vérszérum szabad zsírsav-szintjét. E kísérletben sem a Tolbutamid, sem a nátrium-glimidin nem fejtett ki vércukorszint-csökkentő hatást. 10. A 4. sz. vegyület streptozotocinnel diabetesessé tett patkányok vércukor-szintjére kifejtett hatásának vizsgálata: 40 A patkányokat 16 órára kikötöttük, majd az állatoknak intravénás úton 65 mg/kg streptozotocint adtunk be 48 óra elteltével a patkányoknak orális úton beadtuk a 4. sz. vegyületet. 4 óra elteltével a patkányokból vérmintát vettünk, és meghatároztuk az állatok vércukor-45 szintjét. Az eredményeket a 9. táblázatban közöljük. A 9. táblázat adataiból megállapítható, hogy a 4. sz. vegyület igen nagy mértékben csökkenti az állatok vércukor-szintjét, ugyanakkor azonban sem a Tolbutamid, sem a Phenformin nem fejt ki az adott körülmények 50 között megfelelő vércukorszint-csökkentő hatást. 9. táblázat Hatóanyag Dózis mg/kg Állatszám Vércukor-szint mg %+ standard hiba %-os gátlás+standard Hatóanyag Dózis mg/kg Állatszám Adagolás előtt 4 órával az adagolás után hiba — (kontroll) 1 10 412,3 ± 10,9 340,6 ± 9,9 83,3 ±3,6 4. sz. vegyület 6,25 10 425,3 ± 10,5 263,2 ±26,6* 61,9+6,2* 4. sz. vegyület 25 9 415,8 ± 12,2 251,2 ±21,8*** 59,8 ±3,8**** 4. sz. vegyület 100 10 411,5 ±16,9 231,4 ±33,3** 54,3 ±6,4*** Tolbutamid 100 10 413,9 ± 10,2 327,8 ±11,3 79,4 ±2,7 Phenformin 100 9 417,1 ±14,3 330,9 ± 10,6 79,9 ± 2,9 Eltérések szignifikancia-szintjei:* p<0,02 **p<0,01 "*p<0,005 és ****p<0,001 5