171784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. V. 30. Közzététel napja: 1977. X. 28. Megjelent: 1978. XI. 30. (KI—727) 171784 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 231/12 C 07 D 403/12 C 07 C 143/78 Feltaláló: Irikura Tsutomu vegyész, Tokió, Japán Tulajdonos: Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd., Tokió, Japán Eljárás pirazol származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás diabetes-ellenes hatással rendelkező, új pirazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással a (II) általános képletű új pirazol-származékokat állítjuk elő — ahol R jelentése 2-acetamino-etil-, 2-etoxikarbonilamino-etil-, 2-(2-metoxi-5-klór-benzoilamino)-etil-, 2-(2--pirazinkarbonilamino)-etil-, izobutil- vagy ciklohexil-csoport vagy klóratom, R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-, fenil- vagy benzil-csoport, és n értéke 0 vagy 1, azonban ha R1 hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, n értéke csak 0 lehet. A (II) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket — ahol R, R1 és n jelentése a fenti — acetil-acetonnal reagáltatjuk. A reakciót oldószeres, például alkoholos közegben hajtjuk végre. Az acetil-acetont az (I) általános képletű vegyülettel ekvimoláris mennyiségben, vagy fölöslegben alkalmazhatjuk. A reakció meggyorsítása érdekében egyes esetekben nyomnyi mennyiségű ecetsavat adhatunk az elegyhez. Néhány esetben az ecetsav igen előnyös oldószernek bizonyult. A (II) általános képletű új vegyületek diabetes-ellenes hatását a következőkben ismertetésre kerülő farmakológiai kísérletekkel vizsgáltuk. Amennyiben egyebet nem közlünk, a kísérleteket Sprague-Dawley törzsbeli hím patkányokon végeztük. 1. Nem-diabeteses patkányokra kifejtett vércukorszint-csökkentő hatás vizsgálata (szűrővizsgálat) A kísérlethez 140—160 g testsúlyú hím patkányokat 5 használtunk fel. A kísérlet megkezdése előtt a patkányokat 16—18 órára kikötöttük, és a kikötött patkányoknak szubkután úton glükóz-oldatot (150 g testsúlyra vonatkoztatva 100 mg glükóz 0,5 ml oldószerben oldva) adtunk be. A vizsgálandó vegyületeket 1%-os karboxi-10 metilcellulóz-oldatban szuszpendáltuk, és az állatoknak orális úton 100 mg/kg hatóanyagnak megfelelő mennyiségű (körülbelül 0,5 ml) szuszpenziót adtunk be. A hatóanyag beadása után 2 és 5 órával az állatok farki vénájából vérmintát vettünk, és 0,1 ml térfogatú vér-15 mintából Momose módszerével (Sogo-Rinsho 11, 120 (1962)] meghatároztuk az állatok vércukor-szintjét. A Momose szerinti vércukorszint-meghatározás azon az elven alapul, hogy a 3,5-dinitro-ftálsav lúgos közegben, glükóz hatására vörös színű hidroxiamino-ftálsav 20 közbenső terméken keresztül egy stabil, narancsvörös színű azo-vegyületté redukálódik. A meghatározást a következőképpen végezzük: a) A minta fehérjementesítése: 0,1 ml vérmintát 0,5 ml vízhez adunk, az elegyet ösz-25 szerazzuk^ majd a hemolizátumhoz 1,7 ml 0,06 normál báriumhidroxid-oldatot adunk. A kapott sötétbarna oldathoz 1,7 ml, 1 g/dl koncentrációjú cinkszulfát-oldatot adunk, az elegyet alaposan összerázzuk, 2—3 percig állni hagyjuk, majd centrifugáljuk, és a folyadékfázist 30 elkülönítjük. 171784 1
