171777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-heterociklusos-oxi-17,18,19,20- tetranor-, 15-heterociklusos- 16,17,18,19,20-pentanor-, 16-heterociklusos- 17,18,19,20- tetranor- és 17-heterociklusos- 18,19,20-trinor-prosztaglandin analógok előállítására
15 171777 16 3. példa A 2. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a 17-(4-piridil)-vegyület helyett a megfelelő 16-(4,6-dimetil-pirid-2-il-oxi)-bisz(tetrahidropiranil-étert) alkalmazzuk. A 16-(4,6-dimetil-pirid-2-il-oxi)-9a,lla-15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13--transz-prosztadiénsav C—15 epimerjeinek keverékét kapjuk. A tömegspektrum szerint M+ =707,3925 (C35H 65 N0 6 Si 4 képletre számított = 707,3980). A kiindulási anyagként felhasznált bisz(tetrahidropiranil-étert) a 2. példa 2. részében ismertetett reakció sorozattal analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy (3-pirid-4-il)-propionsav-etilészter helyett 3-(4,6-dimetil-pirid-2-il-oxi)-ecetsav-etilésztert alkalmazunk. A reakció a megfelelő foszfonáton, azaz dimetil-[2--oxo-3-(4,6-dimetil-pirid-2-il-oxi)-propil]-foszfonáton (Rf = 0,17, 10% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol elegyben), és a megfelelő enonon, azaz 4(3-[4-(4,6-dimetil-pirid-2-il-oxi)-3-oxo-but-1 -transz-enil]-2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-oxo-5oc-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furánon (op.: 130—135 C°) keresztül játszódik le. 4. példa 128 mg 15-hidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-9a,ll«-di-(4-fenil-benzoil-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilésztert szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 15 ml metanol, 5 ml víz, 15 ml 1,2--dimetoxi-etán és 400 mg káliumhidroxid elegyével 16 órán át keverünk. A pH-t jégecet hozzáadásával 6-ra állítjuk be, majd az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot víz és etilacetát között megoszlatjuk, és a vizes réteget 2 n oxálsavval pH = 3—4 értékre savanyítjuk. A vizes réteget elválasztjuk, etilacetáttal mossuk, az egyesített etilacetátos rétegeket só-oldattal mossuk és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradék 4-fenil-benzoesavból és 9«,lla,15--trihidroxi-16-(indol-5-il-oxí)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz 13-transz-prosztadiénsav C—15 epimerjeinek keverékéből áll. Az epimer-keveréket vékonyrétegkromatográfiás úton választjuk szét, 3% ecetsavat tartalmazó etilacetát-ecetsav elegyet alkalmazva; Rf = 0és0,45. Az egyes epimerek NMR spektruma deuteroacetonban az alábbi jellemző értékeket mutatja (8 értékek): 6,7—7,4, 4 H, aromás protonok 6,35, 1 H, indol C—3-nál levő proton. A polárosabb epimer tömegspektruma M+ = 717,3662 (C36 H 63 N0 6 Si 4 képletre számított = 717,3734). A kiindulási anyagként felhasznált metilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 1,4 g 57%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót vízmentes pentánnal olajmentesre mosunk, majd 8 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban szuszpendáljuk argon-atmoszférában. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük és 4,00 g 5-hidroxi-indolnak 24 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánnal képezett oldatát adjuk lassan hozzá. A jégfürdőt eltávolítjuk és a keverést 10 percen át folytatjuk. Ezután 3,33 ml brómecetsav-etilészter 24 ml vízmentes 1,2-dimetoxietános oldatát adjuk lassan hozzá, a keverést 2 órán át folytatjuk, az elegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éter és 1 n nátriumhidroxid-oldat között megoszlatjuk, az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 74—77 C°-on olvadó indol-5-il-oxi-ecetsav-etilésztert kapunk. 21,8 ml 2,29 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot — 78 C°-on argon-atmoszférában 5 6,2 g dimetil-metil-foszfonát 50 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához adunk. 10 perc múlva 5,5 g 5-indolil-oxiecetsavetilészter 50 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük be és az elegyet 2 órán át — 78 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 2 n sósavba 10 öntjük és 5 percen át erőteljesen keverjük, majd az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etilacetát és víz elegyével rázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és só-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot 250 g MFC szilika-15 gélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metiléndiklorid és etilacetát elegyét alkalmazzuk. Olaj alakjában dimetil-[2-oxo-3-(indol-5-il-oxi)-propil]-foszfonátot kapunk, Rf = 0,3 (etilacetátban). 138 mg (1,5 ekvivalens) dimetil-[2-oxo-3-(indol-5-il-20 -oxi)-propil]-foszfonát 3 ml 1,2-dimetoxietános oldatát argon-atmoszférában keverjük, aceton/„Drikold" fürdőben lehűtjük és 2,29 mól hexános n-butil-lítium-oldattal (176 jjd) kezeljük. Néhány perc múlva 195 mg metil-7--[2ß-formil-3a,5«-di-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-25 -hept-5-cisz-enoát 4 ml 1,2-dimetoxi-etános oldatát adjuk hozzá. A hűtőfürdőt 2 óra múlva eltávolítjuk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A pH-t néhány csepp ecetsav, majd 200 yA víz hozzáadásával kb. 6-ra állítjuk be. Az oldószert vákuumban le-30 desztilláljuk és a maradékot víz és etilacetát között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó viszkózus olajat vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Két-35 szeri éteres eluálással kapjuk az enont, azaz a 16-(indol-5-il-oxi)-15-oxo-9a,lla-di-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19, 20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav-metilésztert; Rf = 0,37 (15% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát elegyben). A termék NMR spektruma deuterokloroform-40 ban az alábbi jellemző abszorpciót mutatja (8 értékek): 3.53, 3 H, szingulett, — C02CH 3 4.72, 2 H, szingulett, — CH—CH2 0— 5.2—5.6, 4 H, multiplett cwz-olefines protonok, 45 yCH—OCO— 6.4, 1 H, indol C—3 protonok 6.68, 1 H, dublett (J = 16 Hz), —CH=CÖ—CO— 50 150 mg fenti enont argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 5,0 ml vízmentes toluolban keverünk, majd 1,16 ml 0,323 mólos toluolos di-izobornil-oxi-alumínium-izopropilát oldatot (2 ekvivalens) adunk hozzá. 55 A reakcióelegyet 5 óra elteltével víz és etilacetát között megoszlatjuk, kovasavgélen átszűrjük (,,Hyflo"-védjegy) és a szűrőlepényt etilacetáttal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, só-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 60 A nyersterméket vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 10% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. Viszkózus olaj alakjában az enolt, azaz a 15-hidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-9<x,l la-di-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-5-65 -cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilésztert kapjuk, Rf = 8
