171777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-heterociklusos-oxi-17,18,19,20- tetranor-, 15-heterociklusos- 16,17,18,19,20-pentanor-, 16-heterociklusos- 17,18,19,20- tetranor- és 17-heterociklusos- 18,19,20-trinor-prosztaglandin analógok előállítására
17 171777 18 = 0,16 (10% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát elegyben). A fenti eljárásnál alkalmazott aldehidet, azaz a metil-7-[2ß-formil-3a,5a-di(4-fenil-benzoil-oxi)-ciklopent-la-il]-hept-5-cisz-enoátot a következőképpen állíthatjuk elő: 4.0 g 4ß-dimetoximetil-2,3,3aß,6aß-tetrahidro-5a-hidroxi-6ß-jod-2-oxo-ciklopenteno[b]f uránt 40 ml vízmentes toluolban argon-atmoszférában 80 C°-on 6,6 g tri-n-butil-ónhidrid jelenlétében 18 órán át keverünk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml petroléterrel (fp.: 40—60 C°) keverjük 30 percen át. Az oldószert dekantáljuk és a visszamaradó olajat 50 g magnéziumszilikáton [„Flosiril" (védjegy)] kromatografáljuk. Előbb 25% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát eleggyel, majd_etilacetáttal eluálva olaj alakjában 4ß-dimetoximetil-2,3,3aß6aß-tetrahidro-5a-hidroxi-2-oxo-ciklopenteno[b]furánt kapunk, Rj = 0,3 (20% acetont tartalmazó aceton-kloroform elegyben). A termék NMR spektruma deuterokloroformban az alábbi jellegzetes csúcsokat mutatja (8 értékek): 3.40 és 3.42, 6 H, 2 szingulett, metoxi-csoport, 4.04—4.36 1 H, multiplen, 5 ß proton, 1 H, dublett, — C#(OMe)2, 1 H, multiplett, 6aß proton. 4.01 g 4ß-dimetoximetil-2,3,3aß,6aß-tetrahidro-5a-hidroxi-2-oxociklopenteno[b]furánt argon-atmoszférában 30 ml vízmentes toluolban keverünk és a kapott oldathoz fölös mennyiségű frissen desztillált 2,3-dihidro-piránt (17 ml), majd 2,0 ml 0,1 súly/tf%-os vízmentes tetrahidrofurános p-toluolszulfonsav-oldatot adunk. Az elegyet 45 perc elteltével 0,5 ml piridinnel kezeljük, majd 150 ml etilacetát és 75 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A nyers lakton, azaz 4ß-dimetoximetil-2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-oxo-5a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]furán Rf = értéke 0,70 (20% acetont tartalmazó kloroform-aceton elegyben). A nyers laktont (6,2 g) keverés közben 120 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánban oldjuk argon-atmoszférában —60 C°-on (kloroform-„Drikold" védjegy, hűtőfürdőn), majd 11,2 ml (1,7 mól) di-izobutilalumíniumhidridet adunk hozzá. 30 perc elteltével 3 ml metanolt adunk hozzá, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 600 ml etilacetát és 300 ml 1: 1 arányú telített só-oldat/víz elegy között megoszlatjuk. Az elegyet kovasavgélen („Hyflo-védjegy) átszűrjük és a két fázist szétválasztjuk. A vizes fázist 300 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószereket ledesztilláljuk. Olaj alakjában a nyers laktolt, azaz a 4ß-dimetoximetil-2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-hidroxi-5a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]furánt kapjuk; Rf = 0,4 (20% acetont tartalmazó aceton-kloroform elegyben). 24,8 g (4-karboxibutil)-trifenil-foszfóniumbromid és 50 ml vízmentes dimetilszulfoxid oldatát argon-atmoszférában jegesvizes fürdőben való hűtés közben lassan 54,5 ml 2 mólos dimetilszulfoxidos metánszulfinil-metilnátrium-oldattal kezeljük (2,5 ekvivalens). A megfelelő ilid oldata képződik. 6,3 g nyers laktolnak 150 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képzett oldatát adjuk szobahőmérsékleten az ilidhez. A reakcióelegyet 75 percen át 10 15 keverjük, majd 1 ml vizet adunk hozzá. A dimetilszulfoxidot 50 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten magas vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot 4 X 225 ml éter és 150 ml víz között megoszlatjuk. A vizes réteget elválasztjuk, 2 n oxálsavval kb. pH = 4 értékre savanyítjuk, majd 3 X 300 ml 1:1 arányú éter-pentán eleggyel extraháljuk. Az extraktumokat 150 ml telített só-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. Olaj alakjában a nyers savat, azaz a 7-[2ß-dimetoximetil-5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopent-la-il]-hept-5-cisz-én-savat kapjuk, mely a szintézis következő lépésében felhasználható. A termék mintáját tisztítás céljából szilikagélen (70: 1) kromatografáljuk és a terméket 2% metanolt tartalmazó toluol-metanol eleggyel eluáljuk. Az olajos termék Rf' értéke 0,4 (5% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol elegyben). A termék NMR spektruma deuterokloroformban az alábbi jellemző csúcsokat mutatja (8 értékek): 20 25 45 3.35, 6H, 3.3—3.65, 1 H, 3.68—4.0, 1H, 4.00—4.19, 2H, 4.19—4.38, 1 H, 4.6—4.8, 1 H, 5.09—5.78, 2H, szingulett, metoxi-csoport, multiplett, : CH—O-multiplett, defines protonok. A nyers sav (4,48 g) és 45 ml metanol oldatát argon-30 -atmoszférában szobahőmérsékleten 240 mg p-toluolszulfonsavval 2 3 / 4 órán át keverjük. Az oldatot 300 ml etilacetát és 60 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldat között megoszlatjuk, majd 60 ml telített só-oldattal keverjük. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szá-35 rítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. Olaj alakjában a nyers észter-diolt, azaz metil-7-[2ß-dimetoximetil-3a,5a-dihidroxi-ciklopent-la-il)-hept-5-cisz-enoátot kapjuk; Rf = 0,65 (10% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol elegyben). A termék NMR spektruma 40 deuterokloroformban az alábbi jellemző értékeket mutatja (8 értékek): 3.39, 6 H, szingulett 1 3.64, 3 H, szingulett j 3 metil csoportok 4.03—4.3, 3 H, < multiplen, ; Gff—O— dublett, )Ctf(OMe)2 50 5.1—5.7, 2 H, multiplett, defines protonok. A nyers észter-diolt (3,3 g) 50 ml vízmentes piridinben oldjuk argonatmoszférában, majd 9,2 g p-fenil-benzoilkloriddal kezeljük és az elegyet 17 órán át keverjük. 0,8 ml vizet adunk hozzá és további 3—4 órán 55 át keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a piridin azeotróp úton történő eltávolítása céljából toluolt adunk hozzá. A maradékot 300 ml toluol és 150 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. Az elegyet „Hyflo"-n átszűrjük és a szerves 60 fázist elválasztjuk. A vizes réteget 150 ml toluollal extraháljuk és a szerves extraktumokat egyesítjük, 100 ml só-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd kristályos maradékot 70 ml metanollal eldörzsöljük, az elegyet szűrjük 65 és a terméket 3 X10 ml metanollal mossuk. Fehér 9
