171777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-heterociklusos-oxi-17,18,19,20- tetranor-, 15-heterociklusos- 16,17,18,19,20-pentanor-, 16-heterociklusos- 17,18,19,20- tetranor- és 17-heterociklusos- 18,19,20-trinor-prosztaglandin analógok előállítására
13 171777 14 n sósavval semlegesítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 5 ml n sósavat adunk, majd 3 X 2 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat elöntjük és a vizes réteget 10%-os nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük és 6 X10 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A 2,3,3aß,6aß-tetrahidro-5oc-hidroxi-4ß-[3-hidroxi-4-(pirid-3-il-oxi)-1 -transz-butenil]-2-oxo-ciklopenteno-[b]furán („diol") epimerjeinek keverékét kapjuk; Rf = 0,2 (10% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol elegyben). Az epimer diol keverék (60 mg) 2 ml vízmentes toluol és 2 ml dimetoxietán elegyével képezett oldatához nitrogén-atmoszférában —78 C°-on 1 ml 1,7 milliómól/ml koncentrációjú toluolos di-izobutilalumíniumhidrid-oldatot adunk. A reakciót 15 perc elteltével 3 ml metanol becsepegtetésével megállítjuk, majd az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten tartjuk és 6 X 10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék a 2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2,5a-dihidroxi-4ß-[3-hidroxi-4-(pirid-3-il-oxi)-l-transz-butenil]-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keverékéből áll. 2. példa 147 mg 9a-hidroxi-17-(4-piridil)-lla,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-18,19,20-trinor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsavnak 9,5 ml oldószer-keverékkel (5 ml ecetsav, 5 ml víz és 3 ml tetrahidrofurán) képezett oldatát 50 C°on 2,5 órán át keverjük, majd az oldószereket ledesztilláljuk. Amaradék a 9a,l la,15-trihidroxi-17-(4-piridil)-18,19,20-trinor-5 -cisz, 13-transz-prosztadiénsav C— 15 epimer keverékből és polimerizált dihidropiránból áll. A C—15 epimerek keverékét a polimer anyagtól vékonyrétegkromatográfiás úton választjuk el és 20% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol eleggyel hívjuk elő; Rf = 0,55; tömegspektrum M+ =677,3794 (C3 4H 6 3N0 5 SÍ4 képletre számított =677,3785). A kiindulási anyagként felhasznált bisz(tetrahidropiranil-étert) a következőképpen állíthatjuk elő: Az 1. példában a dimetil-[2-oxo-3-(pirid-3-il-oxi)-propirj-foszfonát előállításánál közölt eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy pirid-3-il-oxi-ecetsav-etilészter helyett 3-(pirid-4-il)-propionsav-etilésztert alkalmazunk. A kapott termék dimetil-[2-oxo-4-(pirid-4--il)-butil]-foszfonát; Rf = 0,63 (acetonban). Az NMR spektrum deuterokloroformban az alábbi jellemző abszorpciós értékeket mutatja (8 értékek): 2.40—2.50, 4 H, multiple«, —CH2—CH 2 — 5.86—6.00, 2 H, multiple«, I ..,. 7.00-7.13, 2 H, multiple«, } pmdln P^onok. 1,49 g dimetil-[2-oxo-4-(pirid-4-il)-butil]-foszfonát 40 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etános oldatát —78 C°-ra hűtjük, 2,52 ml 2,1 mólos hexános n-butil-íítium-oldattal kezeljük, majd a reakcióelegyet 5 percen át keverjük. 1,7 g szilárd 4ß-formil-2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-oxo-5<x-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 75 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd jégecettel semlegesítjük és az összes oldószert vákuumban 35 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot etilacetát és víz között megoszlatjuk, az etilacetátos réteget elválasztjuk, szárítjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. A maradék éteres kezelés hatására megszilárdul. A szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában az 5 enont, azaz a 2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-oxo-4ß-[3-oxo-5--(pirid-4-il)-pent-l-transz-enil]-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furánt kapunk, Rf = 0,53 (acetonban). Az enont a megfelelő enollá redukáljuk, melyet azután a megfelelő diollá hidrolizálunk. A reakciókat az 1. 10 példában ismertetett módon végezzük el. 506 mg epimer diol keverék 13 ml metilénkloridos oldatához nitrogénatmoszférában egymásután 0,98 ml újradesztillált 2,3-dihidropiránt és 318 mg (1 ekvivalens) vízmentes p-toluolszulfonsavat adunk, majd 0,2 ml 15 0,1 mólos p-toluolszulfonsav-oldatot adunk hozzá. 10 perc múlva néhány csepp piridint adagolunk be és az oldatot egymásután telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószereket ledesztilláljuk. Átlátszó olaj 20 alakjában a 2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-oxo-4ß-[5-(pirid-4--il)-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-pent-1 -transz-enil]-5a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjének keverékét kapjuk; Rf =0,5 (acetonban). A terméket tisztítás céljából szilikagél oszlopra („Florisil"-véd-25 jegy) visszük fel, majd egymásután éterrel, etilacetáttal és 10% metanolt tartalmazó metanol-toluol eleggyel eluáljuk. 390 mg fenti epimer bisz(tetrahidropiranil-éter) 8 ml vízmentes toluollal képezett oldatához —78 C°-on 30 nitrogén-atmoszférában 1,72 millimól/ml koncentrációjú toluolos di-izobutil-alumíniumhidrid-oldatot adunk. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás úton követjük; a reakció teljes lejátszódása után 3,5 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át 35 szobahőmérsékleten tartjuk, majd 30 ml etilacetátot és 10 ml só-oldatot adunk hozzá, az elegyet leszűrjük, az etilacetátos réteget elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradék a 2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-hidroxi-4ß-[5-(pirid-4-il)-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-40 -pent-l-transz-enil]-5a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keverékéből áll. 674 mg finoman porított (4-karboxibutil)-trifenilfoszfóniumbromidot vákuumban 1 órán át 60 C°-on melegítünk. Az evakuált reakcióedényt vízmentes nitro-45 génnel megtöltjük, a szilárd anyagot 0,7 ml dimetilszulfoxidban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott oldathoz 1,44 ml 2 mólos dimetilszulfoxidos metilszulfinilmetil-nátrium-oldatot, majd 0,45 ml benzolt csepegtetünk. Ezután 271 mg fenti 50 ciklopenteno[b]furán bisz(tetrahidropiranil-éter) epimerkeverék 3,75 ml dimetilszulfoxiddal képezett oldatát adjuk hozzá, az elegyet 45 percen át keverjük, néhány csepp vizet adunk hozzá és az oldószert vákuumban 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten ledésztilláljuk. 55 A maradékot 30 ml vízzel és 20 ml éterrel rázzuk, a vizes fázist elválasztjuk, 3X20 ml éterrel extraháljuk és a extraktumokat elöntjük. A vizes oldatot 2 n, vizes oxálsav-oldattal pH =5 értékre savanyítjuk, majd 5 X15 ml 1: 1 arányú éter-petroléter (fp.: 40—60 C°) 60 eleggyel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, majd az oldószereket ledesztilláljuk. Átlátszó olaj alakjában 9oc-hidroxi-17-(pirid-4-il)-lla,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-18,19,20-trinor-5-Cisz, 13-transz-prosztadiénsavat kapunk, Rf = 0,68 (20% metanolt tar-65 talmazó metanol-metilénklorid elegyben). 7
