171777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-heterociklusos-oxi-17,18,19,20- tetranor-, 15-heterociklusos- 16,17,18,19,20-pentanor-, 16-heterociklusos- 17,18,19,20- tetranor- és 17-heterociklusos- 18,19,20-trinor-prosztaglandin analógok előállítására
11 171777 12 Az (I) általános képletű vegyületeket szülés megindítására a természetes PGE2 és PGF 2o , alkalmazásához hasonlóan alkalmazzuk oly módon, hogy a steril, vizes, legfeljebb 1 mg/ml hatóanyagtartalmú oldatot a szülés megindulásáig intravénás infúzió, extra-amniotikus infúzió vagy intra-amniotikus-infúzió útján beadagoljuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a humán- és állatgyógyászatban a hatóanyagot és humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas iners hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket orális adagolásra (pl. tabletta vagy kapszula), belélegeztetésre (pl. aeroszol vagy permetezhető folyadék), infúzió (pl. steril vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió), vagy kúp (anális vagy vaginalis használatra) alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás szokásos módszereivel történhet és azok a szokásos excipienseket tartalmazhatják. A példákban alkalmazott védjegyek és fantázianevek jelentése a következő: Florisil= magnéziumszilikát (gyártó cég: Hermadex Ltd, London) Drikold= szilárd széndioxid Hyflo = tisztított kovasavgél. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő Rf értékeket a darmstadti Merck cég által forgalmazott szilikagél-lemezeken határozzuk meg és a foltokat ultraibolya besugárzással előidézett fluoreszcencia vagy a lemezek kénsavas cérium-ammóniumnitrát-oldattal történő bepermetezése útján hívjuk elő. A tömegspek'trum adatok a pertrimetilszilil-származékokra vonatkoznak, azaz általában az R1 helyén karboxil-csoportot vagy hidroximetil-csoportot tartalmazó vegyületek tetra-trimetil-szilil-származékaira és az R1 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó vegyületek tri-trimetil-szilil-származékaira. A példákban használt „só-oldat" kifejezésen vizes nátriumklorid-oldat értendő. 1. példa 0,346 g finoman porított (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfóniumbromidot vákuumban 1 órán át 100 C°-on melegítünk. Az evakuált reakcióedényt vízmentes nitrogénnel megtöltjük, a szilárd anyagot 1 ml dimetilszulfoxidban oldjuk és azoldatot szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott oldathoz 0,71 ml 2 mólos dimetilszulfoxidos metánszulfinil-metil-nátrium-oldatot, majd 40 mg 2,3,-3aß,6aß,tetrahidro-2,5a-dihidroxi-4ß-[3-hidroxi-4-(pirid-3-il-oxi)-1 -transz-butenil]-ciklopenteno[b]furán epimerkeveréknek 1 ml dimetilszulfoxid és 0,2 ml toluol elegyével képezett oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 2 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot 2 ml telített nátriumklorid-oldattal rázzuk és 3 X 2 ml éterrel extraháljuk; az extraktumokat elöntjük. A vizes oldat pH-ját telített oxálsav-oldattal 5-re állítjuk be, majd 6 X 2 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó nyersterméket további tisztítás céljából 2 ml kloroformban oldjuk és 3 X 0,5 ml n sósavval extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal pH = 7 értékre semlegesítjük és a vizet toluolos azeotrop desztillációval eltávolítjuk. Acetonos extrakcióval a 9a,lloc,15-trihidroxi-16-(pirid-3-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-5 -transz-prosztadiénsav-nátriumsót C—15 epimer-keverék alakjában izoláljuk. Savanyítás után a szabad sav C—15 epimerjeinek keverékét kapjuk, Rf = 0,2 (20% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol elegyben). A szabad sav NMR spektruma deuterometanolban az alábbi 10 jellemző csúcsokat mutatja (8 értékek) 8.1, 2 H, aromás protonok 7.4, 2 H, aromás protonok 5.37—5.7, 4 H, olefines protonok. A tömeg-spektrum szerint M+ = 679,3577 15 (C33 H 61 N0 6 Si 4 képletre számított = 679,3615). A kiindulási anyagként felhasznált laktolt a következőképpen állíthatjuk elő: 4,76 ml 2,1 mólos hexános n-butil-lítiumot 1,24 g dimetil-metilfoszfonátnak vízmentes tetrahidrofuránnal 20 képezett oldatához adunk — 78 C°-on nitrogén-atmoszférában. 10 perc múlva 0,90 g pirid-3-il-oxi-ecetsav-etilészternek 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, majd az elegyet 1 órán át —78 C°-on keverjük. A reakcióelegy pH-ját 2 n 25 sósavval 1—2 értékre állítjuk be, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml vízzel rázzuk és 3 X10 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat elöntjük és a vizes oldat pH-ját nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7—8 értékre állítjuk be, majd 6 X 10 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat bepároljuk. Olaj alakjában dimetil-[2-oxo-3-(pirid-3--il-oxi)-propil]-foszfonátot kapunk; Rf = 0,2 (10% metanolt tartalmazó metanol-etilacetát elegyben). 1,17 g fenti foszfonát és 20 ml 1,2-dimetoxi-etán olda-35 tát 0 C°-on 0,187 g 50%-os olajos nátriumhidrid-diszperzióval kezeljük és az elegyet 25 percen át keverjük. Az elegyhez 1,05 g 4ß-formil-2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-oxo-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furánt adunk, majd a reakcióelegyet 1 óra múlva jégecettel 40 semlegesítjük és az összes oldószert vákuumban 35 C°nál alacsonyabb hőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot 20 ml etilacetátban oldjuk és 3 X 5 ml n sósavval extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük, etilacetáttal extrahál-45 juk, és az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A kapott enon, azaz a 2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-oxo-4ß-[3--oxo-4-(pirid-3-il-oxi)-1 -transz-butenil]-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán 143—148 Cc-on olvad; Rf = 0,3 (etilacetátban). 50 500 mg fenti enon és 20 ml vízmentes toluol oldatához 0,3 mólos, toluolos di-izoborniloxi-alumínium-izopropilát oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd a pezsgés megszűnéséig telített nátriumhidrogéntartarát-oldatot adunk hozzá. Ez-55 után 100 ml etilacetátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, 1: 1 arányú telített só-oldat — víz elegygyel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószereket ledesztilláljuk. A maradék a 2,3,3aß,6aß-tetrahidro-4ß-[3--hidroxi-4-(pirid-3-il-oxi)-1 -transz-butenil]-2-oxo-5<x-(4-60 -fenil-benzoiloxi)-ciklopenteno[b]furán epimerjeinek keverékéből áll; Rf = 0,4 (10% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol elegyben). Az epimer enol keveréket (500 mg) 150 mg finomra porított vízmentes káliumkarbonát és 10 ml metanol 65 jelenlétében 2 órán át erőteljesen keverjük. Az oldatot 6
