171777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-heterociklusos-oxi-17,18,19,20- tetranor-, 15-heterociklusos- 16,17,18,19,20-pentanor-, 16-heterociklusos- 17,18,19,20- tetranor- és 17-heterociklusos- 18,19,20-trinor-prosztaglandin analógok előállítására
9 171777 10 Az A2 helyén etilén-csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű enont 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, majd a további lépésekhez a (VII) általános képletű enon helyett a megfelelő telített ketont alkalmazzuk. Az R5 helyén alkil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek alkilezésével állíthatjuk elő. Az alkilezést pl. alkilhalogenidekkel (pl. alkiljodidokkal) oldószerben (pl. 1,2-dimetoxietánban) erős bázis (pl. nátriumhidrid) jelenlétében végezhetjük el. Az R8 helyén hidroxil-csoportot, R 6 és R 7 helyén tetrahidropiranil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a C-reakciósémán tüntetjük fel (mely képletekben Ac jelentése acetil- vagy 4-fenil-benzoil-csoport). Az ismert (XVII) általános képletű aldehidet valamely (CH30) 2 PO.CH 2 CO.XYR 4 általános képletű foszfonáttal vagy Ph3 P :CH. CO. XYR4 általános képletű foszforánnal reagáltatjuk. A kapott (XVIII) általános képletű enont cinkbórhidriddel, alumínium-tri-izopropiláttal vagy di-izoborniloxi^alumínium-izopropiláttal a megfelelő (XIX) általános képletű enollá redukáljuk, majd a védő acil-csoportot metanolos káliumkarbonát-oldattal lehidrolizáljuk. A kapott (XX) általános képletű diolt a (XXI) általános képletű bisz-(tetrahidropiranil-éter) formájában megvédjük, majd a lakton-gyűrűt diizobutil-alumíniumhidriddel redukáljuk és a kapott (XXII) általános képletű laktolt erős bázis jelenlétében (4-karboxibutil)-trifenil-foszfoniumbromiddal reagáltatjuk; a kívánt (II) általános képletű kiindulási anyagot kapjuk. Az A2 helyén etilén-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállításánál a (XVIII) általános képletű enont 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében vagy nikkelboriddal a telített ketonná redukáljuk és a további reakcióhoz a (XVIII) általános képletű enon helyett a telített ketont alkalmazzuk. Az R2 helyén alkanoiloxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből savanhidriddel történő acilezéssel állíthatjuk elő; a 9-észter-l-vegyes anhidridet kapjuk. Azokat a (II) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben R8 és R 3 együtt oxo-csoportot képez, a megfelelő, R2 helyén hidroxil-csoportot és R 3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből Jones-reagenssel (krómsav acetonban) vagy Collinsreagenssel történő oxidációval állíthatjuk elő. Az A1 helyén cisz-vinilén-csoportot, A 2 helyén transz-vinilén-csoportot, R8 helyén aciloxi-csoportot és R 7 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a D-reakcióséma tartalmazza (a képletekben PBO jelentése 4-fenil-benzoil-csoport). A (XV) általános képletű ciklopentanol-származékot acilezőszerrel (pl. 4-fenil-benzoilkloriddal) reagáltatjuk, a kapott (XXIII) általános képletű fenilbenzoát-észterből a tetrahidropiranil- és dimetilacetál-csoportokat szelektív hidrolízissel eltávolítjuk, majd a kapott (XXIV) általános képletű aldehidet a fentiekben leírt módon valamely foszfonáttal vagy foszforánnal reagáltatjuk és a kapott (XXV) általános képletű enont cinkbórhidriddel, alumínium-tri-izopropiláttal vagy di-izoborniloxi-alumínium-propiláttal a kívánt (II) általános képletű kiindulási anyaggá redukáljuk. A megfelelő, A1 helyén etilén-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítása 5 során a (XXIII) általános képletű fenilbenzoát-észtert hidrogénezzük. A megfelelő, A2 helyén etilén-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagot a (XVIII) általános képletű enon nátriumbórhidrides redukciójával állítjuk elő. 10 Az A1 helyén cisz-vinilén-csoportot, A 2 helyén transz-vinilén-csoportot és R7 és R 8 helyén aciloxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítását az E-reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben PBO jelentése 4-fenil-benzoil-csoport. A (XV) általános 15 képletű észterből a tetrahidropiranil-csoportot szelektív hidrolízissel (pl. p-toluolszulfonsavval tetrahidrofuránban) eltávolítjuk, majd a kapott (XXVI) általános képletű diolt acilezőszerrel (pl. 4-fenil-benzoilkloriddal) reagáltatjuk; a kapott (XXVII) általános képletű bisz-20 -fenilbenzoát-észtert a megfelelő (XXVIII) általános képletű aldehiddé hidrolizáljuk. A (XXVIII) általános képletű aldehidet a fentiekben leírtak szerint valamely foszfonáttal vagy foszforánnal hozzuk reakcióba, majd a kapott (XXIX) általános képletű enont a kívánt (II) 25 általános képletű kiindulási anyaggá redukáljuk. A megfelelő, A1 és/vagy A 2 helyén etilén-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket az R7 helyén hidroxil-csoportot és R8 helyén aciloxi-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok előállításánál leírt mó-30 don állítjuk elő. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő racemátot rezolváljuk, vagy az előző reakció-sorozatnál optikailag aktív közbenső termékeket alkalmazunk [pl. optikailag 35 aktív (XVII) általános képletű aldehidet, ahol Ac jelentése acetil- vagy fenil-benzoil-csoport]. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek a természetes PGF2a és E2 tulajdonságaitól eltérő hatás-jellemzőket mutatnak. így pl. a 9«,1,«,15-40 -trihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz -13-transz-prosztadiénsav bármely C—15 epimerje a prosztaglandin-F2ot -nál legalább 100-szor erősebb luteolitikus hatást mutat, simaizom serkentő hatása ugyanakkor a PGF2ct megfelelő hatásának nem egészen egy-45 huszonötöd része. A 16-(indol-5-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13--transz-prosztadién-l,9a,lla-16-tetraol, a 16-(6-klór-pirid-2-il-oxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav és a 16-(5-klór-50 -pirid-3-il-oxi)-9a, 1 la, 15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav-metilészter hörcsögönként 0,5 [J.g szubkutáns dózisban luteolitikus hatást mutat és a racém PGF2o ,-nál mintegy 100-szor hatásosabb. 55 A ll«,15«-dihidroxi-16-(2-metil-benzo[b]furán-5-il-oxi)-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav hörcsögönként 50 y.g szubkutáns dózisban mutat luteolitikus hatást és a racém PGE2 -nél mintegy 4-szer hatásosabb. 60 A 9a,lla,15a-trihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-17,18,19,-20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav és a 9a,lla,-15ß-trihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5--cisz-13-transz-prosztadiénsav hörcsögönként 0,5 u,g szubkutáns dózisban luteolitikus hatást fejt ki és a racém 65 PGF2a -nál mintegy 100-szor hatásosabb. 5
