171777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-heterociklusos-oxi-17,18,19,20- tetranor-, 15-heterociklusos- 16,17,18,19,20-pentanor-, 16-heterociklusos- 17,18,19,20- tetranor- és 17-heterociklusos- 18,19,20-trinor-prosztaglandin analógok előállítására
7 171777 8 gyületek humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas sói. E vegyület-csoport különösen előnyös •képviselője .a 16-(6-klór-piridazin-3-il-oxi)-9a,lla,15--trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav. Az (I) általános képletű prosztánsav-származékok további előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, melyekben R1 jelentése karboxil- vagy 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport (pl. metoxi-karbonil-csoport); A1 jelentése cisz-vinilén-csoport; R 2 hidroxil-csoport és R3 hidrogénatom, vagy R 2 és R 3 együtt oxo-csoportot képeznek; A2 jelentése transz-vinilén- vagy etilén-csoport; R5 jelentése hidrogénatom; X és Y együtt metilénoxi-csoportot vagy közvetlen kötést képeznek; R4 jelentése tiazolil-, benzotiazolil-, benzo-[b]furanil- vagy benzo[b]tienil-csoport, mely adott esetben egy 1—5 szénatomos alkil-csoporttal (pl. metil-csoporttal) helyettesítve lehet, valamint az R1 helyén karboxil-csoportot tartalmazó fenti vegyületek humán- és állatgyógyászatiig alkalmas bázisokkal képezett sói. R4 jelentése előnyösen 5-tiazolil-, 2-benzotiazolil-, 5- vagy 7-benzo[b]furanilvagy 4- vagy 5-benzp[b]tienil-csoport. R4 jelentése különösen előnyösen 2-metil-tiazol-5-il-< l-metil-benzotiazol-2-il-, benzo[b]furan-5-il-, 2-metil-benzo[b]furan-5-il-, benzo[b]furan-7-il- vagy benzo[b]tienil-4-il-csoport. A fenti vegyület-csoport különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 9a,lla,15-trihidroxi-15-(2-metil-tiazol-5-il)-16,17,18,19> -20-pentanor-5 -cisz-13 -transz-prosztadiénsavmetilészter; 15-(benzotiazol-2-il)-9a,lla,15-trihidroxi-16,17,18,19, 20-pentanor-5-cisz-proszténsavmetilészter; 9a, 1 la, 15-trihidroxi-16-(2-metil-benzo[b]furan-5-il-oxi)-17,18,19,20-tetranpr-5-cisz-13-transz-prosztadienoát és. lla,15-dihidroxi-Í6-(2-metil-benzo[b]furan-5-il-oxi)-9--oxo-17,18,19,20-tetranor-5-cisz-13-transz-prosztadienoát. Az (I) általános képletű prosztánsav-származékokat kémiailag analóg vegyületek előállítására használatos, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy a) R1 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános, képletű vegyületet — mely képletben A1, A 2 , X, Y és R4 jelentése a korábbiakban megadott; R 8 jelentése hidroxil-csoport és R3 jelentése hidrogénatom, vagy R8 és R 3 .együtt oxo-csoportot képeznek, és R 6 és R 7 jelentése tetrahidropirán-2-il-oxi-csoport vagy 1.—6 szénatomos aciloxi-csoport; vagy R3 jelentése hidrogénatom, R8 jelentése legfeljebb 15 szénatomos aciloxi-: -csoport, R7 jelentése hidroxil- vagy legfeljebb 15 szénatomos aciloxi-csoport és R6 jelentése hidroxil-csoport, mimellett a (II) általános képletű vegyület a 2-, 3- vagy 4-szénatomon 0 vagy 1, 1—4 szénatomos alkil-helyettesítőt hordoz — vagy vegyes anhidridjét hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott terméket bázissal történő reagáltatással sóvá alakítjuk; vagy b) R1 helyén karboxil-csoportot, R 2 helyén hidroxil-csoportot, R3 helyén hidrogénatomot és A 1 helyén vinilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (III) általános képletű: laktolt — mely képletben A2, X, Y, R4 és R 5 a korábbi jelentésű — erős bázis jelenlétében valamely) 4-karboxibutii)-trifenilfoszfonium-sóval — mely a 2-, 3- vagy 4--szénatomon adott esetben 1—4 szénatomos alkilhelyettesítőt hordozhat— reagáltatunk, majd a kapott terméket kívánt esetben bázissal történő reagáltatással sóvá alakítjuk; vagy c) R1 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) 5 általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely R1 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű savat 1—10 szénatomos diazoalkánnal, vagy egy (I) általános képletű karbonsav sóját egy 1—10 szénatomos alkilhalogeniddel reagáltatunk; vagy 10 ííJR1 helyén hidroximetil-csoportot és Y helyénoxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R2, R 3 , R 4 , R 5 , X, A1 és A 2 jelentése a fent megadott — előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyület kis szénatomszámú alkilészterét—mely 15 képletben A1 , A 2 , X, Y, R3, R 4 és R 6 jelentése a fent megadott és R7 és R 8 jelentése hidroxil-csoport vagy legfeljebb 12 szénatomos aciloxi-csoport — valamely komplex fémhidriddel redukáljuk; vagy e) A1 helyén transz-vinilén-csoportot tartalmazó (I) 20 általános képletű vegyületek előállítása esetén, az A1 helyén cisz-vinilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és A1 helyén transz-vinilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek keverékét szétválasztjuk, majd kívánt esetben egy kapott, ; R 1 25 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet humán- vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas bázissal képezett addíciós sóvá alakítunk. Eljárásunk a) változatánál vegyes anhidridként előnyösen valamely kis szénatomszámú alkánkarbonsavval 30 [pl. legfeljebb 8 szénatomos alkánkarbonsavval (pl. ecetsavval)] képezett vegyes anhidridet, illetve a b). változatnál valamely alkalmas foszfóniumsót (pl. bromidot) alkalmazhatunk. Az a) változatot savas vagy bázikus körülmények kö-35 zött végezhetjük el, így pl. vizes ecetsav, vizes vagy alkoholos alkálifémkarbonát-oldat (pl, metanolos káliumkarbonát-oldat) segítségével, szobahőmérsékleten vagy magasabb, 60 C°-ig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre a hidrolízist. 40 Ab) változatnál erős bázisként metánszulfinil-metil-nátriumot és oldószerként pl. dimetilszulfoxidot alkalmazva csaknem kizárólag 5-cisz-vegyületek, míg erős bázisként n-butii-lítiumot és oldószerként pl. szulfolánt alkalmazva 5-cisz- és 5-transz-vegyületek keveréke ke-45 letkezik, mely az e) eljárás-változattal szétválasztható. Az e) eljárás-változat során a cisz- és transz-izomerek keverékét szokásos módszerekkel (pl. kromatográfiás úton, pl. vékonyrétegkromatográfiásan, ezüstnitráttal impregnált szilikagélen) vagy frakcionált kristályosítás-50 sal választhatjuk szét. Az eljárásunknál felhasznált (III) általános képletű kiindulási anyagokat (ahol A2 jelentése transz-vinilén-csopórt, R5 jelentése hidrogénatom és X és R4 jelentése az előzőekben megadott) oly módon állíthatjuk elő, 55 hogy valamely (VI) általános képletű aldehidet (CH30) 2 PO.CH 2 CO.XYR 4 általános képletű foszfonáttal vagy Ph3 P:CH.CO.XYR 4 általános ; képletű foszforánnal reagáltatunk erős bázis jelenlétében, majd a kapott (VII) általános képletű enont előbb (VIII) 60 általános képletű enollá redukáljuk, majd a (IX) általános képletű diollá hidrolizáljuk. A lakton-gyűrűt diizó»butil-alumíniumhidriddel redukáljuk; a kívánt (III) általános képletű laktolt kapjuk (R5 — H). A fenti eljárást az A-reakcióséma tartalmazza (Ac = acil-cso-65 port). 4
