171777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-heterociklusos-oxi-17,18,19,20- tetranor-, 15-heterociklusos- 16,17,18,19,20-pentanor-, 16-heterociklusos- 17,18,19,20- tetranor- és 17-heterociklusos- 18,19,20-trinor-prosztaglandin analógok előállítására
33 17X7.77 34 3.4, 6 H, — CH(OC#3) 2 3.6, 3 H, — COOCÖ3. 7-[2ß-formil-3a-hidroxi-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-2-metil-5-cisz-hepténsavmetilészter,Rf=0,48 (éterben); lla-hidroxi-16-(índol-5-il-oxi)-15-oxo-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsavmetilészter; Rf = 0,34 (25% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát elegyben); NMR deuterokloroformban: 8 0.7—1.0, 3 H,CH,CH( \ 3.55, 3 H, —C02 CH 3 , 6.4, 1 H, indol C—3 proton. 1 la, 15-dihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsavmetilészter; Rf = 0,17 (5% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol elegyben); NMR deuterokloroformban: 8 5.2—5.5, 3 H, cisz defines és C—9 protonok 5.7—5.9, 2 H, transz olefines protonok. 12. példa A9a,lla,Í5-trihidroxi-16-(mdol-5-il-oxi)-17,18,19,20--tetranor-5-eisz, 13-transz-prosztadiénsavmetilészter polárosabb C—15 epimerje és a 9a,lla,15-trihidroxi-16--(indol-5-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-transz,13-transz-prosztadiénsavmetilészter polárosabb C—15 epimerje keverékét vékonyrétegkromatográfiás úton szilikagél-lemezeken elválasztjuk; a lemezeket előzetesen 4%-os ezüstnitrát-oldattal (1: 1 arányú metanol-víz eleggyel képezett oldat) bepermetezzük, szobahőmérsékleten félórán át száradni hagyjuk, majd kemencében 100 C°-on szárítjuk a szilikagél újra-aktiválása céljából. A kapott 5-transz-vegyület Rf értéke 0,32 (40% metanolt tartaU mázó metanol-metilénklorid elegyben), NMR deuteroacetonban: 8 5.40—-5.57, 2 H, multiplett, 5-transz olefin 5.62—5.77, 2 H, multiplett, \1-transz olefin súly/tf% 0,003 2,90 0,30 100-ig 13. példa Komponens 9a, 1 la, 15-trihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-5 -17,18,19,20-tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav Nátriumfoszfonát Nátriumhidrogénfoszfát Injekciós célokra alkalmas víz 10 A nátriumfoszfátot a víz kb. 80%-ában oldjuk, majd a prosztadiénsav-származékot és annak oldódása után a nátriumhidrogénfoszfátot oldjuk fel. Az oldatot injekciós célokra alkalmas vízzel a kívánt térfogatra feltöltjük, majd a pH-t 6,7—7,7 értékre állítjuk be. 15 Az oldatból az oldhatatlan részecskéket szűréssel eltávolítjuk, majd szűréssel sterilezzük és aszeptikus körülmények között előzetesen sterilezett semleges üvegampullákba töltjük. Az ampullák tartalmát közvetlenül felhasználás előtt infúziós célokra alkalmas, a brit 20 gyógyszerkönyv követelményeit kielégítő nátriumklorid-oldattal hígítjuk. A készítményekben hatóanyagként a fenti vegyület helyett más (I) általános képletű prosztánsav-származékok ekvivalens mennyiségét is alkalmazhatjuk. 25 14. példa A 2. példában ismertetett eljárást azzal a változtatás-30 sal végezzük el, hogy a 17-(4-piridil)-vegyület helyett a megfelelő 16-(benzo[b]tien-4-il)-bisz-(tetrahidro-piranil-étert) alkalmazzuk. A kapott 16-(benzo[b]tien-4-il-oxi)-9a,lla,15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13--transz-prosztadiénsav Rf értéke 0,63 és 0,67 (3% ecet-35 savat tartalmazó ecetsav-etilacetát elegyben). A polárosabb epimer tömegspektruma szerint M+ = 734,3336 (C36 H 62 0 6 SSi 4 képletre számított =734,3346). A reakció a megfelelő foszfonáton [Rf = 0,29 (etilacetátban) ; NMR deuterokloroformban, 40 8 6.67, 1 H, 1 , . r , , • • - • s 7 ., 7 7 4 H I benzotiofen protonok] és a megfelelő enonon [Rf = 0,31 (20% etilacetátot tartalmazó toluoletilacetát elegyben)] keresztül játszódik le. M+ = 659,3494 (C34 H 57 N0 6 Si 3 képletre számított = 45 = 659,3483). A másik termék az előzetesen leírt cisz-izomer Rf = 0,22. Az 5-cisz- és 5-transz-vegyület keverékét a 4. példában áz 5-cisz-vegyület élőállításával kapcsolatban leírtak szerint állítjuk elő azzal a változtatással, hogy a 4ß-dimetoximetil-2,3,3aß,6aß-tetrahidro-2-hidroxi-5a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopenteno[b]furán és a (4-karboxibutil)-trifenil-foszfóniumbromid reakciójánál dimetilszulfoxidos metánszulfinil-metil-nátrium oldat helyett szulfolános n-butil-lítium oldatot alkalmazunk. A cisz-és transz-izomer keverékét kapjuk. A 4. példában leírt további közbenső termékeket cisz-transz keverékek alakjában kapjuk. A 9a,lla,15-trihidröxi-16-(indol-5-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz/transz, 13-transz-prosztadiénsav keveréket vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá és az 5-cisz/transz vegyületek polárosabb C—15 epimerjeinek kívánt keverékét [Rf = 0,18 (3% ecetsavat tartalmazó etilacetát-ecetsav elegyben)], valamint az 5-cisz/transz vegyületek kevésbé poláros C—15 epimerjeinek keverékét (Rf = 0,27) kapjuk. 15. példa A 4. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy indol-5-il-oxi-metilészter helyett a megfelelő metilésztert alkalmazzuk. Az alábbi vegyüle-50 tekét állítjuk elő: a) 9a,lla,15-trihidroxi-16-(2-metil-benzo[b]furán-5-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav; Rf = 0,27 és 0,38 (3% ecetsavat tartalmazó etilacetát-ecetsav elegyben). 55 A kiindulási anyagként felhasznált metilésztert a 4. példa 2. részében ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő azzal a változtatással, hogy 5-hidróxi-' -indol helyett 5-hidroxi-2-metil-benzo[b]furánt alkalmazunk. A reakció a dimetil-[2-oxo-3-(2-metil-benzo[b]fu-60 rán-5-il-oxi)-propil]-foszfonáton [Rf = 0,38 (etilacetátban) ; NMR deuterokloroformban: 8 7.26, 1H,| 6.70—6.95, 2H, i benzofurán protonok, 6.28, 1 H,J 65 2.40, 3 H, metil] W
