171777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-heterociklusos-oxi-17,18,19,20- tetranor-, 15-heterociklusos- 16,17,18,19,20-pentanor-, 16-heterociklusos- 17,18,19,20- tetranor- és 17-heterociklusos- 18,19,20-trinor-prosztaglandin analógok előállítására
31 171777 32 átszűréssel eltávolítjuk és az oldószert a szűrletből ledesztilláljuk. A kapott 7-[2ß-dimetoximetil-3a-hidroxi-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-heptánsavmetilészter Rf értéke 0,4 (éterben). A termék NMR spektruma deuterokloroformban az alábbi jellegzetes abszorpciót mutatja (S értékek): 3. 45, 6 H, dublett, — CH(OC#3 ) 2 5.4, 3.6, 3 H, szingulett, — COOCH3 4.3, 1 H, multiple«, )CH. OH 4.35, 1 H, dublett, — C#(OCH3 ) 2 5.42, 1 H, multiple«, yCH.OCO— 7.2—8.2,9 H, multiple«, aromás protonok. 400 mg 7-[2ß-dimetoximetil-3a-hidroxi-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent- la-il)-heptánsavmetilésztert argon-atmoszférában 16 ml, 2% izopropanolt tartalmazó kloroform-izopropanol elegyből és 8 ml tömény sósavból álló kétfázisú rendszerben 10 percen át erőteljesen keverünk. A reakcióelegyet fölös mennyiségű telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes oldatot 3 X 50 ml etilacetáttal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat 50 ml sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Átlátszó olaj alakjában 7-[2ß-formil-3a-hidroxi-5oc-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-heptánsavmetilésztert kapunk; Rf= = 0,2 (éterben). 600 mg (2,5 ekvivalens) dimetil-[2-oxo-3-(indol-5-il-oxi)-propil]-foszfonátot és 400 mg (1 ekvivalens) 7-[2ß-forrnil-3<x-hidroxi-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent -la-il]-heptánsavmetilésztert argon-atmoszférában 20 ml toluol és 4 ml tercier butanol elegyében szuszpendálunk. Ezután 1,84 ml (2,3 ekvivalens) vizes 1 mólos nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá és a kétfázisú elegyet 3 órán át erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet 20 ml etilacetáttal és 20 ml só-oldattal rázatjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget 2 X 20 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével átlátszó olaj alakjában lla-hidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-15-oxo-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-l 3-transz-proszténsavmetilésztert Kapunk; Rf = 0,3 (25% etilacetátot tartalmazó etilacetát-toluol elegyben). A 4. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 16-(indol-5--il-oxi)-15-oxo-9a,ll<x-di-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,-20-tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsavmetilészter helyett 1 la-hidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-15-oxo-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-13-transz-proszténsavmetilésztert alkalmazunk. A kapott termék a ll<x,15--dihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-9oc-(4-fenil-benzoiloxi)-17,-18,19,20-tetranor-13-transz-proszténsavmetilészter C— 15 epimerjeinek keveréke; Rf = 0,1 (25% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát elegyben). Az NMR spektrum deuterokloroformban az alábbi jellegzetes abszorpciókat mutatja (8 értékek): 3.6, 3 H, szingulett, — COOCH3 4.0, 2 H, multiple«, —CH(OH). CH20— 10 40 45 4.6, 2 H, multiple«, 2 X )C#. OH 60 65 1 H, multiple«, )CH.OCO— 5.8, 2 H, multiple«, defines protonok 6.4, 1 H, széles szingulett, indol C—3 proton 6.8—8.2, 14 H, maradék aromás protonok plusz \ N—H 11. példa A 4. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként lla,15-hidroxi-15 -16-(indol-5-il-oxi)-2-metil-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-17, 18,19,20-teiranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsavmetilésztert alkalmazunk. A kapott termék a 9a,lla-15-trihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-2-metil-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav C—15 epimerjeinek ke-20 veréke, melyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton a polárosabb és kevésbé poláros epimerre szétválasztunk (Rf = 0,25 és 0,33 (3% ecetsavat tartalmazó* ecetsav-etilacetát elegyben). A tömegspektrum szerint M+=731,3900 (C37 H 65 N0 6 Si 4 képletre számított = 25 =731,3890). A kiindulási anyagot a 10. példa szerinti eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy (4-karboxibutil)-trifenil-foszfóniumbromid helyett (4--karboxi-3-metil-butil)-trifenil-foszfóniumbromidot al-30 kalmazunk és az 5-cisz-kettőskötés megtartása céljából a hidrogénező-lépést elhagyjuk. A reakció az alábbi közbenső termékeken keresztül játszódik le: 7-[2ß-dimetoximetil-5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2--il-oxi)-ciklopent-la-il]-2-metil-5-cisz-hepténsav; Rf = 35 =0,26 (5% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol elegyben); NMR deuterokloroformban: 8 1.1—1.2, 3 H, dublett, CH3 — CH( \ 3.35, 6 H, szingulett, — CH(OC#3 ) 2 7-[2ß-dimetoximetil-5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2--il-oxi)-ciklopent-la-il]-2-metil-5-cisz-hepténsavmetilészter; Rf = 0,33 (5% metanolt tartalmazó etilénklorid-metanol elegyben); NMR deuterokloroformban: 8 1.1—1.2, 3 H, dublett, C#3 .CH( 3.35, 6 H, szingulett, — CHÍOCí^ 3.65, 3 H, szingulett, — COOCH3 50 7-[2ß-dimetoximetil-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-3oc-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopent-la-il]-2-metil-5-cisz-hepténsavmetilészter; Rf = 0,55 (éterben); NMR deuterokloroformban: 55 8 0,9—1.1, 3 H, CH3 — CH( 3.4, 6 H, — CH(OCíf3 ) 2 3.6, 3 H, — COOCH3 7.2—8.3, 9 H, aromás protonok. 7-[2ß-dimetoximetil-3a-hidroxi-5<x-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-1 a-il]-2-metil-5 -cisz-hepténsavmetilészter; Rf = 0,42 (éterben); NMR deuterokloroformban: 8 0.9—1.2, 3 H, CH3 CU \ 16
