171777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-heterociklusos-oxi-17,18,19,20- tetranor-, 15-heterociklusos- 16,17,18,19,20-pentanor-, 16-heterociklusos- 17,18,19,20- tetranor- és 17-heterociklusos- 18,19,20-trinor-prosztaglandin analógok előállítására
29 171777 30 A kiindulási anyagként felhasznált metilésztert indol-2-karbonsav-etilészterből az 5. példa c) bekezdésében leírt eljárás szerint a dimetil-[2-oxo-(indol-2-il)-etii]-foszfonáton (op.: 133—134 C°) és a megfelelő enonon, azaz a 15-(indol-2-ii)-15-oxo-9a,lla-di-(4-fenil-benzoiloxi)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilészteren (op.: 161—165 C°) keresztül állítjuk elő. Ez utóbbi vegyületet a következőképpen redukáljuk: 30 mg enonnak 5 ml izopropanol és 5 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyével képezett oldatához 20 mg nátriumbórhidridet adunk. Az oldat pH-ját 15 perc múlva jégecettel 4-re állítjuk be és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etilacetát és vízzel 1: 1 arányban hígított só-oldat elegy között megoszlatjuk, az etilacetátos réteget elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A kívánt kiindulási anyagot, azaz a 15-hidroxi-15--(indol-2-il)-9a,ll<x-di-(4-fenil-benzoiloxi)-16,17,18,19,-20-pentanor-5-cisz-prosztánsav-metilésztert kapjuk. 10. példa A 4. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 15-hidroxi-16--(indol-5-il-oxi)-9a,lla-di-(4-fenil-benzoil-oxi)-17,18,19, 20-tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav-metilészter helyett 1 la,15-dihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-9«-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-13-transz-proszténsav-metilésztert alkalmazunk. A kapott termék a 9«,lla,15--trihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-13--transz-proszténsav C—15 epimerjeiből áll; Rf = 0,3 és 0,45 (3% ecetsavat tartalmazó ecetsav-etilacetát elegyben). A polárosabb C—15 epimer NMR spektruma deuteroacetonban az alábbi jellegzetes abszorpciókat mutatja (8 értékek): 3.9, 3 H, multiplen, C—16 és 1 )CH. OH protonok !:i: XH.OH 4.2, 1 H, multiple«, 4.45, 1 H, multiple«, 5.7, 2 H, multiple«, olefines protonok 6.4, 1 H, szingulett, indol C—3 proton 6.8, 1 H, kettős dublett (J = 9 és 3 Hz), indol C—6 proton 7.1, 1 H, dublett (J = 3 Hz), indol C—4 proton 7.3, 2 H, multiple«, indol C—2 és C—7 protonok M+=719,3924 (C36H 63 N0 6 Si 4 képletre számított = = 719,3890). A kiindulási anyagként felhasznált lla,15-dihidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-9a-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20--tetranor-13-transz-proszténsav-metilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 4,9 g 7-[2ß-dimetoximetil-5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopent-la-il]-hept-5-cisz-én-sav (a 4. példa utolsó része szerint állítjuk elő) és 20 ml éter oldatához fölös mennyiségű éteres diazometán-oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a diazometán feleslegét argon-atmoszférában ledesztilláljuk és az éteres oldatot 5 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves oldatot szárítjuk és szárazra pároljuk. Átlátszó olaj alakjában 7-[2ß-dimetoximetil-5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopent-la-il]-hept-5-cisz-én-savmetilésztert kapunk; Rf = 0,6 (5% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol elegyben). A termék NMR spektruma deuterokloroformban az alábbi jellegzetes abszorpciókat mutatja (S értékek): 3.4, 6 H, szingulett, — CH(OC#3) 2 5 3.6, 3 H, szingulett, — COOC#3 4.7, 1 H, széles szingulett, — C#(OCH3 ) 2 5.45, 2 H, multiple«, olefines protonok. 4,3 g 7-[2ß-dimetoximetil-5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopent)-loc-ii]-hept-5-cisz-én-savmetil-10 észtert argon-atmoszférában 50 ml vízmentes piridinben oldunk, majd az oldatot 4,65 g p-fenil-benzoilkloriddal kezeljük és az elegyet 17 órán át keverjük. 2,5 ml vizet adunk hozzá, majd további 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a piridin azeotrop 15 úton való ledesztillálásának elősegítése céljából toluolt adunk hozzá. A maradékot 300 ml toluol és 150 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk, az elegyet kovasavgélen (,,Hyflo"-védjegy) átszűrjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget 20 150 ml toluollal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml só-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. Átlátszó olaj alakjában 7-[2ß-dimetoximetil-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-3a-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-ciklopent-la-il]-hept-5 25 -cisz-én-savmetilésztert kapunk; Rf = 0,8 (éterben). A termék NMR spektruma deuterokloroformban az alábbi jellemző abszorpciót mutatja (8 értékek): 3.42, 6 H, dublett, —CH(OCH3) 2 3.6, 3 H, szingulett, — COOCH3 30 5.4, 2 H, multiple«, olefines protonok 7.2—8.2, 9 H, multiple«, aromás protonok. 6,49 g 7-[2ß-dimetoximetil-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-ciklopent-la-il]-hept-5-cisz-én-savmetilészter és 140 ml vízmentes metanol oldatát 35 szobahőmérsékleten argon-atmoszférában p-toluólszulfonsavval (9,4 ml 1%-os vízmentes tetrahidrofuránós p-toluolszulfonsav oldat) 2,5 órán át keverjük. 5 ml piridint és 40 ml toluolt adunk hozzá, majd az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml 40 etilacetát és 50 ml víz között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, egymásután 2 X 30 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 30 ml telített só-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Átlátszó olaj alakjában 7-[2ß-dimetoximetil-3a-hidroxi-5a-(4-fe-45 nil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-hept-5-cisz-én-sav-metilésztert kapunk; Rf = 0,4 (éterben). A termék NMR spektruma deuterokloroformban az alábbi jellegzetes abszorpciót mutatja (8 értékek): 3.42, 6 H, dublett, — CH(OC#3 ) 2 50 3.52, 3 H, szingulett, —COOCH3 4.25, 1 H, multiple«, )CH.OH 55 4.35, 5.35, 1 H, dublett, —C#(OCH3 ) 2 3 H, multiple«, olefines protonok plusz \ ^CH.OCO-7.2—8.2, 9 H, multiple«, aromás protonok 60 lg 7-[2ß-dimetoximetil-3a-hidroxi-5oc-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-hept-5-cisz-én-savmetilészter és 40 ml etilacetát oldatát szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 500 mg 5%-os palládium-szén katalizátorjelenlétében egy éjjelen át keverés közben hidrogénez-65 zük. A katalizátort kovasavgélen (,,Hyflo"-védjegy) való 15
