171777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-heterociklusos-oxi-17,18,19,20- tetranor-, 15-heterociklusos- 16,17,18,19,20-pentanor-, 16-heterociklusos- 17,18,19,20- tetranor- és 17-heterociklusos- 18,19,20-trinor-prosztaglandin analógok előállítására
27 171777 28 lehűtjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A kapott (5-klór-pirid-3-il-oxi)-ecetsav-etilésztert szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk; op.: 38—40 C° (éter-pentán elegyből). b) 16-(2,5-diklór-pirid-3-il-oxi)-9a,l loc-15-trihidroxi-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilésztert, Rf = 0,30 (etilacetátban). A kiindulási anyagként felhasznált prosztadiénsav-származékot 2,5-diklór-3-hidroxi-piridinből a 7. példa 1. bekezdése szerinti eljárással analóg módon a megfelelő foszfonáton [Rf = 0,32 (50% etilacetátot tartalmazó etilacetát-metiléndiklorid elegyben); NMR deuterokloroformban: 8 8.03, 1H, 1 7 31 1 H I Pincun protonok] és a megfelelő enonon [Rf = 0,43 (25% etilacetátot tartalmazó etilacetát-toluol elegyben] keresztül állítjuk elő. A foszfonátot a 2,5-diklór-3-hidroxi-piridinből állítjuk elő; ez utóbbi vegyületet a következőképpen készítjük el: 1,0 g 5-klór-2,3-dihidroxi-piridin és 10 ml foszforilklorid elegyét zárt csőben egy éjjelen át 180 C°-on melegítjük. A foszforilkloridot ledesztilláljuk és a maradékot kromatografáljuk. A kapott 2,5-diklór-3-hidroxi-piridin 160—161 C°-on olvad (etilacetát-petroléter elegyből). c) 9«,lla,15-trihidroxi-15-(6-metoxi-pirid-3-il-oxi)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilészter; Rf = 0,30 (etilacetátban). A kiindulási anyagként felhasznált prosztadiénsav-származékot a 6-metoxi-nikotinsav-metilészterből az 5. példa c) bekezdése szerinti eljárással a megfelelő foszfonáton [Rf = 0,26 (etilacetátban); NMR deuterokloroformban 8 8.85, 1 H, i 8.20, 1 H, \ piridin protonok. 6.82, 1 H, J 4.06, 3 H, metoxi-csoport] és a megfelelő enonon [Rf = 0,57 (20% etilacetátot tartalmazó toluol-etilacetát elegyben] keresztül állítjuk elő. d) 9«, 1 la, 15-trihidroxi-16-(l -metil-indolin-5-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilészter; Rf = 0,3 (etilacetátban); M+=675,3785 (C35 H 61 N0 6 SÍ3 képletre számított = 675,3807). A kiindulási anyagként felhasznált prosztánsav-származékot a megfelelő foszfonáton keresztül állítjuk elő, melyet a megfelelő indol-foszfonát hidrogénezésével a következőképpen állítunk elő: 250 mg dimetil-[2-oxo-3-(indol-5-il-oxi)-propil]-foszfonát 5 ml jégecetes oldatát 250 mg 5%-os palládiumszén katalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk; Rf = 0,1 (etilacetátban), NMR deuterokloroformban: 8 2.65, 3 H, N-metil 2 7 2 9 2 T-T 1 2 QÓ 3 ós 2 H' I idolul C—2 és C—3 protonok A megfelelő enon Rf értéke 0,42 (25% pentánt tartalmazó pentán-éter elegyben); NMR deuterokloroformban: 8 2.6, 3 H, N-metil 3.5, 3 H, metilészter 4.48, 2 H, —CO—CH20— e) 16-(2-klór-pirid-3-il-oxi)-9a,l la,15-trihidroxi-17,-18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilészter; Rf = 0,26 (etilacetátban), M+=655,2948 (C3I H 54 C1N0 6 SÍ3 képletre számított = 655,2947). 5 A kiindulási anyagként felhasznált prosztánsav-származékot a 4. példa szerinti eljárással 2-klór-3-hidroxi-piridinből a megfelelő foszfonáton [Rf = 0,3 (etilacetátban); NMR deuterokloroformban 8 7.95—8.1, 1H, 1 jQ 7 | 7 3 2 H I piridin protonok, 4.8, ' 2H| — CO—CH20— ] és a megfelelő enonon [Rf = 0,2 (20% etilacetátot tartalmazó etilacetát-toluol elegyben); NMR deuterokloroformban: 15 8 5.25—5.6, 4 H, C—9, C—11 és cwz-olefines protonok, 4.8, 2 H, — CO—CH20— , 3.54, 3 H, metilészter.] keresztül állítjuk elő. 20 8. példa 85 mg 15-hidroxi-16-(indol-5-il-oxi)-9«,lla-di-(4-fenil-benzoiloxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz, 13-transz-25 -prosztadiénsav-metilészter 5 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etános oldatát 100 mg lítiumalumíniumhidridnek 5 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal képezett szuszpenziójához adjuk. 1 óra múlva vizet adunk hozzá, az elegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A mara-30 dékot víz és etilacetát között megoszlatjuk, az etilacetátos réteget elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk és 5% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. A 9<x,lla,15-trihidroxi-16-35 -(indol-5-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz, 13-transz-prosztadienol C—15 epimerjeinek keverékét kapjuk; Rf = 0,35 (5% metanolt tartalmazó metanol-etilacetát elegyben). Az NMR spektrum deutérezett acetonban az alábbi jellegzetes abszorpciókat mutatja: 40 6.7—7.4, 4 H, aromás protonok 6.35, 1 H, indol C—3 protonok 5.65—5.8, 2 H, transz olefines protonok 5.15—5.65, 2 H, cisz olefines protonok. A tömegspektrum szerint M+ =703.3908 (C36 H 65 0 5 -45 NSi4 képletre számított = 703.3940). A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 9<x,lla,15-trihidroxi-16--(indol-5-il-oxi)-17,18,19,20-tetranor-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav-metilésztert alkalmazunk. A kapott ter-50 mék vékonyrétegkromatográfiás meghatározás és NMR spektroszkópia alapján a fentiek szerint kapott végtermékkel azonosnak bizonyult. 55 9. példa A 4. példa 1. bekezdésében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 15-hidroxi-15-(indol-2-il)-9a, 1 la-di-(4-fenil-benzoiloxi)-60 -16,17,18,19,20-pentanor-5-cisz-proszténsav-metilésztert alkalmazunk. A kapott termék a 9oc,lla,15-trihidroxi-15-(indol-2-il)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cisz-proszténsav C—15 epimerjeinek keveréke; Rf = 0,16 (15% etilacetátot tartalmazó etilacetát-toluol elegyben); M+ = 65 =631,3538 (C33 H 57 Si 3 képletre számított =631,3544). 14
