171740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiamfenikol-glicinészter előállítására

3 tisztítást igényel. Saját kísérleteink alapján a hozamot lényegesen alacsonyabbnak találtuk az irodalomban közöltnél, és a karbobenziloxi védőcsoport katalitikus hidrogénezéssel történő eltávolítását — a mellékreakciók nagy száma miatt — nem lehetett megvalósítani. Egy további ismert eljárás szerint acetecetészter-enamino-glicin-nátriumsóból piridin-hidrokloriddal felszabadítják az acetecetészter-enamino-glicint, majd a szabad savat reagáltatják a tiamfenikollal, diciklohexil-karbodiimid kondenzálószer jelenlétében, majd a kondenzálószer eltávolítása után a tiamfenikolra számolt 120-szoros mennyiségű (!) vízre öntik, és a terméket szűréssel különítik el, amit szárítás után metilalkohol és sósav elegyével forrásponton hidrolizálnak. így 188—190 C°-on olvadó terméket kapnak, az irodalom szerint jó hozammal, amely a (II) képletű propándiol-származékra számolva 76% körül van. Az eljárás döntő technológiai hátránya, hogy az acetecetészter-enamino-glicin-nátriumsóból kíméletes módon — vízmentes piridin-hidrokloriddal — fel kell szabadítani a savat úgy, hogy közben a rendszerbe víz ne kerüljön, mert az a diciklohexil-karbodiimides kondenzációt lehetetlenné teszi. A kondenzáció végén a termék elkülönítését 120-szoros mennyiségű vízre öntéssel végzik, ami igen rossz fajlagos készülék-kihasználástjelent. A kapott termék további műveletként szárítást igényel a savas hidrolízis előtt. Végül saját kísérleteink szerint a közbenső termék hidrolízise a leírás szerint végezve, a (II) képletű vegyületre számolva mindössze 30%-os hozammal valósítható meg. Előállítottuk különböző fenil-propándiolszármazékok glicin-észtereit D-( + )-treo-l-(4-metánszulfonil-fenil)-2--diklóracetamido-l,3-proándiol, a megfelelő aminosav-alkálisó és klórhangyasav-alkilészter egyidejű reagáltatása és a szerves fázis megfelelő továbbkezelése útján. Ez esetben magas hozammal kaptunk gyógyászati célra megfelelő tisztaságú terméket, s maga az eljárás is számos technológiai előnyt biztosít. Kísérleteink során azt találtuk, hogy még egyszerűbb módon, gazdaságosabban, a nagyon mérgező reagensek kiküszöbölésével, rendkívül tiszta terméket kapunk akkor, ha a (II) képletű D-( + )-treo-l-(4-metilmerkapto-fenii)-2-diklóracetamido-l,3-propándiolt egy (III) általános képletű acetecetészter-enamino-glicinsóval — a képletben Alk alkálifém atomot jelent — valamely (IV) általános képletű klórhangyasav-alkilészter jelenlétében — a képletben R 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent — reagáltatunk, majd a kapott (V) képletű D-( + )-treo-l-(4-metilmerkapto-fenil)-2-diklóracetamido-l,3-propándiol-3-(acetecetészter-enamino)-glicinésztert — célszerűen elkülönítés nélkül — oxidáljuk, és a képződő (I) képletű D-( + )-treo-l-(4-metánszulfonil-fenil)-2-diklóracetamido-l,3-propándiöl-3-glicinésztert kívánt esetben valamely szervetlen savval savaddíciós sóvá alakítjuk. A (II) képletű fenil-propándiolszármazékot, a (III) általános képletű acetecetészter-enamino-glicinsót és a (IV) általános képletű klórhangyasav-alkilésztert oldószer és hígítószer jelenlétében heterogén rendszerben egyidejűleg reagáltatjuk. (III) általános képletű acetecetészter-alkálifémsóként előnyösen nátrium-, vagy káliumsót alkalmazunk. A (IV) általános képletű klór-hangyasav-alkilészterek közül a reakció szempontjából legkedvezőbbnek az etilésztert találtuk. 4 A reagensek mólaránya tág határok között változhat. A (III) és (IV) általános képletű vegyületeket általában 0—100% — célszerűen 20% körüti — feleslegben alkalmazhatjuk. 5 Oldószerként olyan — a reakció szempontjából közömbös — szerves oldószert alkalmazunk, amely a (II) képletű fenil-propándiolszármazékot oldja és vízzel jól elegyedik. Célszerűen poláros aprotikus oldószert, például dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, dimetil-10 acetamidot, tetrahidrofuránt, dioxánt stb. alkalmazunk. Különösen előnyös a dimetilformamid és a dimetilszulfoxid alkalmazása. Hígítószerként számításba jöhet minden olyan vegyület, amely a fentiekben jellemzett oldószerrel elegyedik, a 15 (IV) általános képletű klórhangyasav-alkilésztert oldja, de vízzel nem, vagy csak igen kis mértékben elegyedik, továbbá nem oldja a (III) általános képletű aminosav-alkálifémsót sem. Az aromás szénhidrogének közül toluolt, xilolt, tetralint stb., előnyösen benzolt, a halogé-20 nézett aromás szénhidrogének közül klórbenzolt alkalmazhatunk. A halogénezett alifás szénhidrogének közül diklórmetánt, diklóretánt, triklóretilént, kloroformot, széntetrakloridot stb., előnyösen diklóretánt alkalmazunk. 25 A reakció tág hőmérséklethatárok között hajtható végre anélkül, hogy a termelést számottevően befolyásolná. A reakcióhőmérséklet általában —20 C° és + 45 C° között — előnyösen -5 C° és +20 C° — 30 közötti. A reakció során képződő (V) képletű D-( +)-treo-l-(4-metilmerkapto-fenii)-2-diklóracetamido-l,3-propándiol-3-(acetecetészter-enamino)-glicinészter az irodalomban eddig nem ismertetett új vegyület. 35 A reakcióélegy vizes kezelésével eltávolítjuk a reakció közben keletkezett, a továbbiak során nemkívánatos melléktermékeket, valamint az oldószert. Az (V) képletű vegyület az így maradt hígítószeres fázisban található, 40 elkülönítés után vagy anélkül, magában a hígítószeres fázisban oxidáljuk. Az oxidációt szervetlen vagy szerves oxidálószerrel, például perecetsavval, alkálipermanganáttal — célszerűen káliumpermanganáttal —, krómsavval stb. végezhetjük, a reakciópartnerek szempontjá-45 ból közömbös oldószerben —• így acetonban, jégecetben, diklóretánban stb. — vagy ezek elegyében. A reakció egyik előnyös változata szerint oxidálószerként perecetsavat használunk, amelyet célszerűen 50 magában a reakcióelegyben állítunk elő. A képződő (I) képletű vegyületet valamely szervetlen sav segítségével gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A (II) képletű metilmerkapto-vegyület előállítása 55 ismert módon (pl. a SHO—32—423 sz. japán szabadalmi leírás szerint) történik. A (III) általános képletű vegyületet szintén ismert módon [pl. a Revue Roumaine de Chimie 15 1375 (1970) szerint] állítjuk elő. 60 A találmány szerinti eljárás előnyeit az eddig ismert eljárásokhoz viszonyítva az alábbiakban foglalhatjuk össze: — könnyen hozzáférhető, illetve igen jó termeléssel 65 előállítható nyersanyagokból indul ki, 2