171740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiamfenikol-glicinészter előállítására

5 171740 6 — az eddigi eljárásoknál tisztább terméket eredményez, — az eljárás során mérgező és korrozív reagenseket nem kell alkalmazni, — ipari körülmények között jól megvalósítható, nem igényel különleges és bonyolult berendezést, — fajlagos készülék kihasználása igen kedvező. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük: 1. példa D-( + )-treo-l-[4-metilmerkapto-fenil]-2-diklóracetamido-l,3-propándiol-3-[acetecetészter-enamino]-glicinészter előállítása. 400 ml vízmentes diklóretánhoz 45,0 g (0,2 mól) acetecetészter-enamino-glicin-kálium sót és 48,5 g (0,15 mól) D-( +)-treo-2-diklóracetamido-l-[4-metilmerkapto-fenil]-l,3-propándiol 90 g dimetilformamidban készült oldatát adjuk. A szuszpenzióhoz —10 C°-on 19,4 g (0,19 mól) klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk, majd 10 órán át 0 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 3 X 100 ml vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson részlegesen oldószermentesítjük és a kiváló kristályokat szűrjük, súlyállandóságig szárítjuk. 60,6 g (81,7%) terméket kapunk, op. 152—154 C°. [a]g'= +33,6°(c=2,metilakohol) 2. példa D-( + )-treo-l-[4-metánszulfonil-fenil]-2-diklóracetamido-l,3-propándiol-3-glicinészter, hidroklorid előállítása. 49,5 g (0,10 mól) D-( + )-treo-l-(4-metilmerkapto-fenil)-2-diklóracetamido-l,3-propándiol-3-(acetecetészter-enamino)-glicinésztert 100 ml 30%-os hidrogénperoxidban szuszpendálunk, a hőmérsékletet 20—25 C° között tartva. A továbbiakban ugyanezen hőfoktartományban dolgozva a reakcióelegyhez adunk 5,4 ml tömény kénsavat. Halványsárga, tiszta oldatot kapunk, amelyhez részletekben, körülbelül 3 óra alatt hozzácsepegtetünk 150 ml ecetsavanhidridet. A 20—25 C°-os hőmérsékletet intenzív hűtéssel biztosítjuk. Az ecetsavanhidrid beadagolása után a reagáltatást addig folytatjuk, amíg reakcióhőt észlelünk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson 40 C° alatti hőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó sárga viszkózus olajat 200 ml etanolban oldjuk, 100 ml (12 g/100 ml sósavgázt tartalmazó) sósavas etanolt adunk hozzá. A termék hófehér kristályok formájában válik ki. 35,0 g (78,0%) terméket kapunk, op.: 193—195 C°. Hatóanyagtartalom (UV-abszorpció alapján): 100,5% [aß0 = 32,4° (c = 2, metilalkohol) [«]§•= 11,2° (c = 5, víz) Vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva egységes. (Adszorbens: Kieselgel GF254; futtató elegy: 60 rész butilalkohol, 15 rész jégeeet, 25 rész víz; előhívás: UV-fény; 0,02 N káliumpermanganát oldat, ill. Dragendorff-reagens segítségével.) 3. példa D-( + )-treo-l-[4-metánszulfonil-fenil]-2-diklóracetamido-l,3-propándiol-3-glicinészter, hidroklorid előállítása. 8,2 g (91,0%) terméket kapunk, op.: 192,5—193,5 C°. [a]g>= +32,4° (c=2; metilalkohol) [<*]% = +ll,2°(c=5; víz) Hatóanyagtartalom (UV-abszorpció alapján): 100,5% Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képlet ű D-( + )-treo-l-(4-metánszulfonil-fenil)-2-diklóracetamido-l,3-propándiol-3-glicinészter, továbbá savaddíciós sói (II) képletű D-( +)-treo-l-(4-metilmerkapto-fenil)-2-diklóracetamido-l,3-propándiolból történő előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű metilmerkapto-vegyületet egy (III) általános képletű — a képletben Alk alkálifématomot jelöl — acetecetészter-enamino-glicinsóval és valamely (IV) általános képletű — a képletben R 1—3 szénatomos alkilgyököt jelent — klórhangyasav-alkilészterrel oldószerhígítószer heterogén rendszerben egyidejűleg reagáltatjuk, majd a kapott (V) képletű D-( +)-treo-l-(4-metilmerkapto-fenil)-2-diklóracetamido-l,3-propándiol-3--(acetecetészter-enamino)-glicinésztert — célszerűen magában a reakcióelegyben — oxidáljuk, és kívánt esetben a képződő (I) képletű terméket gyógyászatilag használható savaddíciós sóvá, célszerűen klórhidráttá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy heterogén rendszerként polá-55 ros-aprotikus, vízzel elegyedő oldószer — előnyösen dimetilformamid — és aromás szénhidrogén hígítószer — célszerűen benzol — vagy halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogén — célszerűen diklóretán — elegyét alkalmazzuk. 60 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a heterogén rendszerben végzett reagáltatás során az acetecetészter-enamino-glicinsót és/vagy a klórhangyasav-alkilésztert felesleg-65 ben, célszerűen 20%-os feleslegben alkalmazzuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Keverővel ellátott készülékbe bemérünk 150 ml diklóretánt, amely 9,86 g (0,02 mól) D-( +)-treo-l-(4--metilmerkapto-fenil)-2-diklóracetamido-l,3-propándi-15 ol-3-(acetecetészter-enamino)-glicinésztert tartalmaz, keverés közben hozzácsepegtetünk 20 ml 30%-os hidrogénperoxidot, az elegy hőmérsékletét 20—25 C° között tartva. Továbbiakban ugyanilyen hőmérsékleten dolgozva 1,08 ml tömény kénsavat, majd 30 ml ecetsavan-20 hidridet adunk a reakcióelegyhez. 2 órai reagáltatás után az elegyet csökkentett nyomáson, 40 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó viszkózus olajhoz 30 ml etanolt és 20 ml (12 g/100 ml sósavgázt tartalmazó) sósavas etanolt adunk. A termék 25 hófehér kristályok formájában kiválik. 3