171732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-(benzamido)- benzol-származékok előállítáásra

171732 5 6 Ezt a reakciót ismert módon végezhetjük. Például az észter hidrolízisét alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid vagy -karbonát jelenlétében vízben vagy vizes ammóniaoldattal szobahőmérséklet és 100 C° között 0,5—30 óra hosszat végezhetjük. A fenolos hidroxilcsoportok acile- 5 zését kevés szénatomos zsírsav savkloridjával vagy savanhidridjével 0—100 C°-on 1—10 óra alatt hajthatjuk végre. Oldószer használata nem szükséges, de kívánt esetben iners oldószert, például tetrahidrofuránt, dioxánt acetont vagy kloroformot használhatunk. 10 Az új vegyületek farmakológiai tulajdonságainak megállapítására a következő vizsgálatokat végeztük. /. Fekély elleni hatás lekötött gyomorzáron 15 150—200 g-os Sprague-Dawley patkányokat 48 óra hosszat éheztettünk, de vizet kaptak, majd éteres altatásban gyomorzárukat elkötöttük. Mindegyik patkányt 16 óra hosszat táplálék és víz nélkül egyenként ketrecben 20 tartottunk. Ezután a patkányokat dietiléter túladagolással megöltük és felboncoltuk. A gyomor-nyálkahártyát mikroszkóppal megvizsgáltuk. A gyomor-nyálkahártyán megfigyelt fekélyeket 0-tól 5-ig súlyosságuk szerint osztályoztuk. 25 0 = Nincs elváltozás, 1 = vérzés és/vagy kimaródás, 2 = egy-öt, legfeljebb 3 mm átmérőjű fekély, 3 = hat vagy több kis fekély és/vagy 3 mm-nél nagyobb átmérőjű fekély, 4 = két vagy több nagy fekély, 5 = legalább egy perforált fekély. A vizsgált vegyületet n sósavas oldatban a duodénumba adtuk be közvetlenül a gyomorzár lekötése után. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. 2. Stresszel kiváltott fekélyképződés elleni hatás 200—250 g-os Sprague-Dawley hím patkányokat 24 óra hosszat éheztettünk, majd egy rácson a hátukra fektettük és lábaikat lekötözve ebben a helyzetben rögzítettük őket. A lekötözött állatokat hátsó lábukkal vízfürdőbe helyeztük. A bemerítés után 16 órával az állatokat a fürdőből kivettük, és gyomrukat eltávolítottuk. A gyomrot 1%-os vizes formalin-oldattal tartósítottuk, és nagygörbületük mentén felmetszettük, és a gyomornyálkahártyát mikroszkóppal megvizsgáltuk. A fekélyek alapján egy fekély-indexet határoztunk meg az alábbi egyenlettel: Fekély-index = a+b/10, ahol a a 3 mm-nél nagyobb átmérőjű fekélyek száma, és b a 3 mmnél kisebb fekélyek száma. A vizsgálandó vegyületet 1%-os arabmézga-oldatban perorálisan adtuk be a stressz kiváltása előtt 10 perccel. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. 1. táblázat Átfúródó Adag Állatok Elhullást fekélyek Fekély-index Gátlást Vizsgált vegyület mg/kg szama arány aránya (érték ± tűrés) arany kontroll 9 47 56 4,0 ± 1,3 l-(3'-dimetilaminopropoxi)-2,4-bisz-(2"-50 5 20 20 3,2 ±1,3 20 -metilbenzamido)-benzol 100 . 5 0 0 2,6+0,5* 35 200 5 0 0 Q### 100 1 -(3' -dimetilaminopropoxi)-2,4-bisz-(3" -50 6 33 50 4,0 + 1,1 0 -metilbenzamido)-benzol 100 6 0 0 2,0 +1,4* 50 200 6 0 0 1,0 + 1,1*** 75 l-[N-(3'-dimetilaminopropil)-karbamoil]-2,4--bisz-(2"-metilbenzamido)-benzol 200 7 0 0 1,4 ±1,4** 65 l-[N-(3'-dimetilaminopropil)-karbamoil]-2,4--bisz-(3" -metilbenzamido)-benzol 200 6 0 0 2,5 ± 1,4* 38 *P<0,05; **P<0,01; ***P<0,001 * 2. táblázat Adag Állatok Fekélyek száma/gyomor Fekély-index Adag Állatok Fekély-index Gátlást Vizsgált vegyület mg/kg száma kisebb 3 mm-nél 3 mm vagy nagyobb (érték ± tűrés) arány kontroll 10 46 1,3 6,1 ±2,3 1 -(3' -dimetilaminopropoxi)-2,4-bisz-(2" -30 5 23 0,6 2,8 ±0,8** 54 -metilbenzamido)-benzol 45 6 . 17 0,2 2,0 ±0,6*** 67 67 6 9 0,2 1,0 ±0,9*** 84 100 5 4 0 0,4 ±0,5*** 93. 1 -(3'-dimetilaminopropoxi)-30 5.. 21 0,5 2,6 ±2,1* 57: -2,4-bisz-(3 "-metilbenzamido)-benzol 45 6 9 1,0 2,0 ±1,7** 67 67 6 7 0,8 1,5 ±2,7** 75 100 5 11 0,8 2,0 ±2,1** 67