171731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás papaverin előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1975. XII. 12. Közzététel napja: 1977. X. 28. Megjelent: 1978. IX. 30. (Cl—1629) 171731 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 217/20 Tulajdonos: CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Budapest Eljárás Papaverin előállítására Ismeretes, hogy az izokinolin vázas terápiás hatású vegyületek kutatása, gyártása, forgalmazása terén a magyar gyógyszeriparnak nagy tradíciói vannak. Csaknem fél évszázad telt el azóta, hogy vál- 5 lalatunk kutatói kidolgozták az első iparilag is megvalósítható Papaverin szintézist (108865 sz. magyar szabadalmi leírás). Az eltelt időszak alatt számos közlemény és szabadalmi leírás jelent meg az izokinolin-vázas 10 vegyületek körében, növelve ezzel a iparilag is gadaságosan előállítható, kedvező farmakológiai tulajdonságú spazmolitikumok számát. A termelés felfutása, a termékek iránti tartós és növekvő vagy éppen napjainkban megújuló 15 kereslet, valamint az ezekkel szorosan összefüggő költségtényezők szükségessé tették e termékek szintézisének ismételt kémiai felülvizsgálatát a mind gazdaságosabb gyártás és a fokozódó minőségi igények szempontjából. 20 A jelenleg legfejlettebb gyártási technológiák értelmében dimetoxibenzol klórmetilezésével, majd a kapott l,2-dimetoxi-4-klórmetil-benzol alkálicianiddal való reagáltatásával, az így kapott 3,4-dimetoxi-benzilcianid frakcionálásával, 25 majd etanol és Raney-nikkel katalizátor jelenlétében történő hidrogénezésével, a kapott 1,2-dimetoxi-4-amino-etil-benzol és 3,4-dimetoxi-fenilecetsav reagáltatásával, az így kapott N-(3',4'dialkoxi-f enil-acetil)-3,4-dimetoxi-f enil-etilamin 30 foszforoxiklorid jelenlétében történő gyűrűzárásával és a kapott (IA) képletű izokinolin-származék Raney-nikkel katalizátor jelenlétében való dehidrogénezésével dolgoznak (149740., 156817. és 155539. sz. magyar szabadalmi leírás, valamint CHEMIE-INDUSTRIE 92, (1964) 232 old.). A hozam és a minőség javítására a szintézisút egy-egy lépésében több új megoldást vezettek be. Így pl. a 155 539 sz. magyar szabadalmi leírás szerint 3,4-dimetoxi-ß-fenil-etilamin és 3,4--dimetoxi-fenil-ecetsav kondenzációjakor a primer módon kapott amin-só közvetlen foszforoxikloridos gyűrűzárását alkalmazták. Az eljárás összkitermelése 73%-os volt és a gyógyszerkönyvi minőség 2—3-szori átkristályosítást igényelt. A klórmetilezési és nitrilezési lépések javítását szolgálta a 156 817 sz. magyar szabadalom. A bisz-klórmetil-származék keletkezésének visszaszorítására a klórmetilezés magasabb hőmérsékleten lényegesen rövidebb idő alatt való végzését javasolták. így 53,5%-os kitermeléssel kapták meg a nyers nitrilszármazékot laboratóriumi méretben. A termék azonban kis mennyiségben még mindig tartalmazott bisz-klőrmetil-származékot, különösen nagyipari mennyiségeknél. A találmány alapja az a megfigyelés, hogy a fent felsorolt irodalomból ismert gyártástechnológiát vizsgálva egy addig ismeretlen szennyező mellékterméket sikerült izolálnunk. 171731 1 Feltalálók: TURCSÁN István vegyészmérnök, 36%, JELINEK István vegyészmérnök, 33,5%, CSIK István vegyészmérnök, 9%, UGRICS József vegyészmérnök, 8,5%, Dr. SOMFAI Éva vegyészmérnök, 7%, CSÁSZÁR Jánosné vegyésztechnikus, 6%, Budapest
