171731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás papaverin előállítására
3 171731 4 Az elvégzett szerkezetfelderítő vizsgálatok alapján (preparatív V. R. K.; oszlopkromatográfiás tisztítás; tömegspektrum; I. R. színkép; NMR spektrum; szerkezet-bizonyító szintézis) az irodalomban addig le nem írt N-(3',4'-dimetoxi-fenil-acetil)-3-hidroxi-4-metoxi-fenil-etilamint izoláltuk. A talált melléktermék egyik metoxicsoportja tehát dezalkilezett formában van jelen. E melléktermék gyűrűzárásával 6-hidroxi-7,3',4'-trimetoxi-l-benzil-3,4-dihidroizokinolinhoz jutunk, amelyről megállapítottuk, hogy a Raney nikkel katalizátorra, (melyet a technológia végén a dehidrogénezéshez használunk) katalizátorméregként hat. Jelenléte miatt a katalizátort sokszoros mennyiségben kell alkalmaznunk, hogy elfogadható konverziót érjünk el a dehidrogénezési reakció során. A Raney nikkel katalizátor ilyen „kényszerű" túladagolása viszont megállapításunk szerint az általunk ugyancsak izolált és azonosított új vegyület, az V. képletű színes dimer keletkezésének kedvez. A feladat tehát, amelyet a találmány megvalósít: a nemkívánt dezalkileződés célzott visszaszorítása a teljes szintézis-sor folyamán. A cél a kitermelés javítása és a gyártási sor végén alkalmazott dehidrogénező katalizátor mennyiségének lényeges csökkentése. A találmány tárgya eljárás 6,7,3',4'-tetrametoxi-1-benzil-izokinolin (a továbbiakban Papaverin) előállítására 1,2-dimetoxibenzol klórmetilezésével, majd a kapott reakcióelegyben levő l,2-dimetoxi-4-klórmetil-benzol valamely alkálicianiddal való reagáltatásával, a reakcióelegy oldószermentesítésével, majd az elegy vákuumban való frakcionálásával, az izolált 3,4-dimetoxi-benzilcianid etanol és Raney nikkel katalizátor jelenlétében való hidrogénezésével, az így kapott 3,4-dimetoxi-fenil-etilaminnak 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsavval való reagáltatásával, az így kapott N-(3',4'-dimetoxi-fenil-acetil)-3,4-dimetoxi-fenil-etilamin foszforoxiklorid jelenlétében való gyűrűzárásával és a kapott I A képletű bázisnak Raney nikkel katalizátor jelenlétében való dehidrogénezésével, azzal jellemezve, hogy az l,2-dimetoxi-4-klórmetil-benzol és alkálicianid reagáltatásakor kapott, oldószermentesített reakcióelegy vákuumban való frakcionálása előtt vagy alatt valamely szerves bázist, előnyösen trietilamint adagolunk, s ily módon az 1,2--dimetoxi-3,4-bisz-klórmetil-benzolt, illetve az annak bomlásából keletkező sósavat megkötve visszaszorítjuk a 3,4-dimetoxi-benzilcianid dezalkileződését, és hidrogénező katalizátorként olyan Raney nikkel katalizátort alkalmazunk, amelynek vizes rázadéka közvetlen felhasználás előtt legfeljebb pH = 7,5 kémhatású, s ily módon visszaszorítjuk a 3,4-dimetoxi-fenil-etilamin dezalkileződését, megakadályozva ezzel a további reakciólépések során az N-(3',4'-dimetoxi-fenil-acetil)-3-hidroxi-4-metoxi-fenil-etilamin, valamint ebből a 6--hidroxi-7,3',4'-trimetoxi-l-benzil-3,4-dihidroizokinolin melléktermékként való keletkezését és a IA képletű izokinolin-származék dehidrogénezését az izokinolin bázisra számított legfeljebb 10 súly% kereskedelmi minőségű Raney nikkel 5 katalizátor jelenlétében végezzük el, melynek vizes rázadéka pH = 8—9 kémhatású, ily módon visszaszorítva a V. képletű dimer melléktermékként való keletkezését. A vákuumfrakcionáláshoz adott szerves bázist 10 előnyösen a bisz-klórmetil-származékkal ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Trietilamin helyett piridint vagy etiléndiamint is használhatunk. A találmány szerinti első művelet szerint el-15 járva a kívánt 3,4-dimetoxi-benzilcianidot kb. 64%-os termeléssel és kiváló minőségben tudtuk előállítani, ami számottevő, kb. 10%-os javulást jelent erre a technológia-részre az eddig ismertekhez — például a 149740 sz. magyar szabadal-20 mi leírásban ismertetett eljáráshoz — képest. A találmány szerinti második művelet alapja az a felismerés, hogy a 3,4-dimetoxi-benzilcianid redukciójánál a kereskedelmi forgalomban kapható Raney-nikkel katalizátor hatására mellék-25 reakcióként katalitikus dezalkileződés is történik. Megállapítottuk, hogy ez a katalizátor felületén abszorbeált lúg hatására következik be. A vásárolt Raney nikkel katalizátor vizes rázadékának kémhatása vizsgálataink szerint a 30 pH = 8—10 értéket is eléri. Azt találtuk, hogy a nemkívánatos dezalkileződés visszaszorítható olyan Raney nikkel katalizátor alkalmazásával, amelynek vizes rázadéka ph = 7,5 kémhatású. Ezt előnyösen úgy állítjuk 35 elő, hogy a lúgosabb Raney nikkel katalizátort vízzel, illetve 3%-os vizes ammóniumkarbonát oldattal extraháljuk és pufferolás céljából kívánt esetben a reakcióelegybe adagolunk a szubsztrátumra számított 1—1,5% menyiségű ammónium-40 karbonátot. Célszerűen 3%-os vizes ammóniumkarbonát oldattal fedjük a vizes extraktum eltávolítása után visszamaradt katalizátort. Fentiekkel elértük, hogy a szubsztituált benzilcianid és a szubsztituált feniletilamin előállítá-45 sánál az egyébként csak rendkívül rosszul detektálható egyszeresen dezalkileződött szennyezések keletkezését visszaszorítottuk. A Papaverin szennyezéseivel és az alkalmas tisztítások módjával igen sok szerző és szabadal-50 mi leírás foglalkozott (2 507135 sz. AEÁ-beli szabadalmi leírás). Ezeknél fontos kérdést jelent az oxidációs behatásra keletkező szennyezések („papaverinol") eltávolítása, mivel ezeknek már mintegy 10-4 %-os mennyiségét és gyógyszer„ könyvi vizsgáló módszerek már elfogadhatatlannak tartják (Prob. Pharm. V./1950/520. oldal). Megfelelő minőségű Papaverin előállításának további kulcsfontosságú kritériuma a termék megfelelő színe. 60 A találmány szerinti harmadik művelet alapja az a felismerésünk volt, hogy a (VI) képletű vegyületből, képződő IV. képletű dihidroizokinolin származék bekerülve a dehidrogénezési reakcióelegybe részlegesen mérgezi a Raney nikkel ka-65 talizátort, így elfogadható konverzió eléréséhez 2
