171730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraetoxi-izokinolin-származékok előllítására
3 171730 4 E melléktermék gyűrűzárásával 6-hidroxi-7,3',4'-trietoxi-l-benzil-3,4-dihidroizokinolinhoz jutunk, amelyről megállapítottuk, hogy a Raney nikkel katalizátorra (mélyet a technológia végén a dehidrogénezéshez használunk), katalizátorméregként hat. Jelenléte miatt a katalizátort sokszoros mennyiségben kell alkalmaznunk, hogy elfogadható konverziót érjünk el a dehidrogénezési reakció során. A Raney nikkel katalizátor ilyen „kényszerű" túladagolása viszont megállapításunk szerint az általunk ugyancsak izolált és azonosított új vegyület, az V. képletű színes dinier keletkezésének kedvez, A feladat tehát, amelyet a, találmány megvalósít: A nemkívánt dezalkileződés célzott visszaszorítása a teljes szintézis-sor folyamán. A cél a kitermelés javítása és a gyártási sor végén alkalmazott dehidrogénező katalizátor mennyiségének lényeges csökkentése. A találmány tárgya eljárás IA és IB képletű tetra-etoxi-izokinolinszármazékok illetve az IB képletű vegyület sói előállítására 1,2-dietoxibenzol klórmetilezésével, majd a kapott reakcióelegyben levő l,2-dietoxi-4-klórmetil-benzolt valamely alkálicianiddal való reagáltatásával, a reakcióelegy oldószermentesítésével, majd az elegy vákuumban való frakcionálásával, az izolált 3,4-dietoxi-benzilcianid etanol és Raney nikkel katalizátor jelenlétében való hidrogénezésével, az így kapott 3,4-dietoxi-fenil-etilaminnak 3,4-dietoxi-fenil-ecetsavval való reagáltatásával, az így kapott N-(3', 4'-dietoxi-fenil-acetil)-3,4--dietoxi-fenil-etilamin foszforoxiklorid jelenlétében való gyűrűzárásávaf: és kívánt esetben a kapott IA képletű só bázisának Raney nikkel katalizátor jelenlétében való dehidrogénezésével, azzal jellemezve, hogy az l,2-dietoxi-4-klórmetilbenzol és alkálicianid reagáltatásakor kapott, oldószermentesített reakcióelegy vákuumban való frakcionálása előtt vagy alatt valamely szerves bázist, előnyösen trietilamint adagolunk, s ily módon az l,2-dietoxi-3,4-bisz-klórmetil-benzolt, illetve az annak bomlásából keletkező sósavat megkötve visszaszorítjuk a 3,4-dietoxi-benzilcianid dezalkileződését, és hidrogénező katalizátorként olyan Raney nikkel katalizátort alkalmazunk, amelynek vizes rázadéka közvetlen felhasználás előtt legfeljebb ph=7,5 kémhatású, s ily módon visszaszorítjuk a 3,4-dietoxi-fenil-etilamin dezalkileződését, megakadályozva ezzel a további reakciólépések során az N—/3' ,4'-dietoxi-fenil-acetil/-3-hidroxi-4-etoxi-fenil-etilamin, valamint ebből a 6-hidroxi-7,3' ,4'-trietoxi-l-benzil-3,4-dihidroizokinolin melléktermékként való keletkezését és az IA képletű izokinolin-származék dehidrogénezését az izokinolin bázisra számított legfeljebb 10 súly% kereskedelmi minőségű Raney nikkel katalizátor jelenlétében végezzük el, melynek vizes rázadéka pH=8—9 kémhatású, oly módon visszaszorítva a V. képletű dimer melléktermékként való keletkezését, • A vákuumfrakconáláshoz adott szerves bázist előnyösen a bisz-klórmetil-származékkal ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Trietilamin helyett piridint vagy etiléndiamint is használhatunk. 5 A találmány szerinti első művelet szerint eljárva a kívánt 3,4-dietoxi-benzilcianidot kb. 72%-os termeléssel és kiváló minőségben tudtunk előállítani, ami számottevő, kb. 12%-os javulást jelent erre a technológia-részre az eddig ismer-10 tekhez — például a 156817 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz — képest. A találmány szerinti második művelet alapja az a felismerés, hogy a 3,4-dietoxi-benzilcianid redukciójánál a kereskedelmi forgalomban kapha-15 tó Raney-nikkel katalizátor hatására mellékreakcióként katalitikus dezalkileződés is történik. Megállapítottuk, hogy ez a katalizátor felületén abszorbeált lúg hatására következik be. A vásárolt Raney nikkel katalizátor vizes rázadékának '20 kémhatása vizsgálataink szerint pH=8—10 értéket is eléri. Azt találtuk, hogy a nemkívánatos dezalkileződés visszaszorítható olyan Raney nikkel katalizátor alkalmazásával, amelynek vizes rázadéka 25 pH=7,5 kémhatású. Ezt előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a lúgosabb Raney nikkel katalizátort vízzel, illetve 3%-os vizes ammóniumkarbonát oldattal extraháljuk és pufferolás céljából kívánt esetben a reakcióelegybe adagolunk a szubsztrá-30 tumra számított 1—1,5% mennyiségű ammóniumkarbonát oldattal fedjük a vizes extraktum eltávolítása után visszamaradt katalizátort. A fentiekkel elértük, hogy a szubsztituált benzilcianid és a szubsztituált feniletilamin előállítá-35 sánál az egyébként csak rendkívül rosszul detektálható egyszeresen dezalkileződött szennyezések keletkezését visszaszorítottuk. A homológ Papaverin szennyezéseivel és az alkalmas tisztítások módjával igen sok szerző és 40 szabadalmi leírás foglalkozott (2.507.135 sz. AER'-beli szabadalmi leírás). Ezeknél fontos kérdést jelent az oxidációs behatásra keletkező szennyezések („papaverinol") eltávolítása, mivel ezeknek már mintegy 10 ~4 %-os mennyiségét 45 a gyógyszerkönyvi vizsgáló módszerek már elfogadhatatlannak tartják [Prod. Pharm. V. (1950), 520. oldal]. A megfelelő minőségű Ethaverin előállításának további kulcsfontosságú kritériuma a termék 50 megfelelő színe. A találmány szerinti harmadik művelet alapja az a felismerésünk volt, hogy a (VI) képletű vegyületből képződő IV. képletű dihidroizokinolin származék bekerülve a dehidrogénezési reakció-55 elegybe, részlegesen mérgezi a Raney nikkel katalizátort, így elfogadható konverzió eléréséhez azt jelentős mértékben túl kell adagolni. A katalizátor mennyiségének ilyen kényszerű növelésével viszont az (V) képletű dimer keletkezése ked-60 vezményezett, ti. így könnyebben végbemegy az (V) szerkezet kialakulásához vezető homolitikus hasadás, illetve az így kialakult szabad gyökök rekombinációjával végbemenő dimerizáció. Az általunk először izolált dimer, megállapításunk 65 szerint, erősen színezi a végterméket, mivel só-2
