171730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraetoxi-izokinolin-származékok előllítására

5 171730 6 savas; sója sárgászöld színű és már rendkívül kis koncentrációban is megváltoztatja.áz Ethavérin-hidroklorid eredeti hófehér színét. Mivel a találmány értelmében a katalizátormérget kiküszöböltük, a katalizátor túladagolása elkerülhetővé vált: a találmány értelmében a korábban szükségesként előírt katalizátor mennyiségét egyharmadára csökkentettük (vö. 150.372 sz. szabadalmi leírás, C. A. 53/1958-17 162). Dehidrogénező katalizátorként kereskedelmi minőségű (pH=8—10) Raney nikkelt alkalmazhatunk. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. Példák 1. 166 kg 1,2-dietoxi-benzolt benzolos oldatban 45 kg paraformaldehiddel és 270 kg tömény vizes sósav oldattal 20—58 C°-on klórmetilezünk. A termékként nyert l,2-dietoxi-4-klórmetil-benzol benzolos oldatát 100 kg natriumcianid vizes oldatával, fázisátvivő anyagként dimetüformamid jelenlétében, keverés közben melegítve reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyet oldószermentesítjük, majd a kapott 180 kg bepárlási maradékot 3 kg trietilamin jelenlétében vákuumban frakcionáljuk. 20 Hgmm nyomáson és 110—168 C° hőmérsékleten 46 kg előpárlatot, majd 5—8 Hgmm nyomáson, 168—196 C° párahőmérsékleten 112 kg 3,4-dietoxi-benzilcianid főpárlatot kapunk. Az előpárlat 92% 1,2-dietoxi-benzolt és 3,4-dietoxi-benzilcianidot tartalmaz. Az előpárlatból további feldolgozással 41 kg 1,2-dietoxi-benzolt regenerálunk. A főpárlatot vákuumban újra frakcionáljuk és így 94 kg 3,4-dietoxi-benzilcianidot kapunk. A termék v

N-tartalom alapján mérve 97—99%-os, vékonyréteg-kromatográfiásán egységes. Egyszeresen dezetilezett benzilcianid származékot szennyezésként legfeljebb nyomokban, a V.R.K.-ás vizsgálat kimutatási határa alatt tartalmaz. 50 kg kereskedelmi minőségű Raney nikkel katalizátort (vizes rázadék pH értéke = 8—9) intenzív szakaszos kevertetés közben 300 liter vízzel extrahálunk. A vizes extraktum eltávolítása után a Raney nikkel katalizátorra 100 kg 3%-os vizes ammóniumkarbonát oldatot öntünk, majd az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. Az elegy pH értéke = 7,5. Közvetlenül a felhasználás előtt a vizet dekantáljuk. 100 kg 3,4-dietoxi-benzilcianidot 310 liter 9— 12% ammóniát tartalmazó 80—96%-os vizes etilalkoholban, 24 kg fentiek szerint előkezelt Raney nikkel katalizátor jelenlétében 45—68 C°-on és 8—10 att. hirogéngáz nyomáson hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrésével kapott oldat bepárlása és a bepárlási maradék vákuumban való frakcionálása után 96 kg 3,4-dietoxi-fenil-etilamint kapunk, mely acidimetrikus titrálás szerint 98— 100%-os tisztaságú. A termék egyszeresen dezetilezett fenil-etilamin származékot legfeljebb nyomokban, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálái kimutatási határa alatt tartalmaz. : 100 kg 3,4-dietoxi-ß-fenilTettlaraiht:-sés Mfr kg 3,4-dietoxi-jfenilrecetsavat l00-100:.C-:ra .felmer legítve megömlesztünk. Az ömlédék pH értékét metilnaranes indikátor alkaliiiázásával szükség 5 szerint 3,4-dietoxi-ß-fenil-etilamin, illetve 3,4--dietoxi+fenil-ecetsav hozzáadásával közéi semlegesre korrigáljuk. További 2 órai 170 G°-orí történő kevertetés után ä homogén öjnledéket 280 kg benzol és 100 kg! foszforoxiklprid elegyé-10 be csurgatjuk, majd 2 óra hosszat visszafolyatásos desztilláció közben reagáltatjuk, Qldószermentesítés után a feleslegbén visszamaradó foszforoxi-kloridot 400 liter abszolút etilalkohol hozzáadásával megbontjuk. 8 órai állás és hűtés után 15 a kristályosan; kivált -6,7j

3,4^tetraetoxi-'l-bénzál-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrogénklorid sót szűrjük, abszolút etilalkohollal mossuk. A nedves terméket etilalkoholból átkristályosítjuk. A termék 183 kg 6,7,3',4'-tetraetoxi-l-benzál-l,2,3,4-20 tetrahidroizokinolin-hidrogénklorid só. Op.: 213—214 C°; Per klórsavas titrálás alapján 100,2%-os; acidimetriás titrálással 100,5%-os; vékonyréteg-kromatográfiásán egységes. 25 2. 175 kg 6,7,3',4'-tetraetoxi-l-benzál-l,2,3,4--tetrahidroizokinolin-hidrogénklorid sót 600 liter forró vízben oldunk és tömény technikai nátriumhidroxid oldattal fenolftaleinre lúgosítva kicsapjuk a 6,7,3',4'-tetraetoxi-l-benzil-3,4-di-30 hidroizolinolin bázist. Nátriumhidroxid-mentesre történő gondos kimosás után 250 liter tetralinban oldjuk a nedves terméket, majd 14 kg kereskedelmi minőségű Raney nikkel katalizátor (vizes rázadék pH értéke = 8—9) jelenlétében 172— 35 175 C°-on dehidrogénezzük. A dehidrogénezési reakció befejeztével a tetralinos reakcióelegyet a Raney nikkel katalizátorról közvetlenül tömény vizes sósavoldat és izopropilalkohol elegyére szűrjük. A kivált nyers terméket kiszűrjük és 40 szükség szerint vizes alkoholból, inert gáz atmoszféra alkalmazásával átkristályosítjuk. A termék 135 kg 6,7,3',4'-tetraetoxi-l-benzil-izokinolin-hidrogénklorid só. Op.: 190—191 C°; 45 Perklórsavas titrálás alapján 99,8%-os; acidimetrikus titrálás alapján 100,8%-os; vékonyrétegkromatográfiásán egységes. 50 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I A és I B képletű tetraetoxi-izokinolin-származékok, illetve az I B képletű 55 vegyület sói előállítására 1,2-dietoxi-benzol klórmetilezésével, majd a kapott reakcióelegyben levő l,2-dietoxi-4-klórmetil-benzol valamely alkálicianiddal való reagáltatásával, a reakcióelegy oldószermentesítésével, 60 majd az elegy vákuumban való frakcionálásával, az izolált 3,4-dietoxi-benzilcianid-etanol és Raney nikkel katalizátor jelenlétében való hidrogénezésével, az így kapott 3,4-dietoxi-fenil-etilaminnak 3,4-dietoxi-fenil-ecetsavval való reagáltatásával, 65 az így kapott N-/3',4'-dietoxi-fenil-acetil/-3,4-3