171717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-karbonsav-alkilészterek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

3 171717 4 nagyobb hatással vannak a véredényekre, így elsősorban lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, mint az eddig már ismert 1,4-dihidropiridinszármazékok; így tehát a találmány szerint előállítható új (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin-karbonsav-észterek a gyógyászat és gyógyszerészet terén számottevő haladást képviselnek. A találmány szerinti eljárás menetét közelebbről a csatolt rajz szerinti (A) reakció-vázlat szemlélteti, ahol példaként a 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-izopropoxikarbonil-5-karbonsav-benzilészterneka 3'-nitro-benzilidén-acetecetsav-izopropilészter ß-amino-krotonsav-benzilészterrel való reagáltatása útján történő előállítását mutatjuk be. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható iliden-ß-dikarbonil-vegyületek az irodalomból már ismert anyagok, vagy az irodalomban (vö.: Org. Reactions XV, 204 és köv. old., 1967) leírt módszerekkel könnyen előállíthatók. A kiindulási anyagként felhasználható (II) általános képletű iliden-ß-dikarbonil-vegyületek példáiként a következő vegyületek említhetők: benzilidén-acetecetsav-metilészter, 2'-nitro-benzilidén-acetecetsav-metilészter, 2'-nitro-benzilidén-acetil-aceton,benzilidén-acetil-aceton, 3'-nitro-benzilidén-acetecetsav-metilészter, 3'-nitro-benziliden-acetecetsav-(ß-metoxi-etil)-eszter, 3'-nitro-benziliden-acetecetsav-(ß-etoxi-etil)-eszter, 3'-nitro-benzilidén-acetecetsav-izopropilészter, 3'-nitro-benzilidén-acetil-aceton, 4'-nitro-benzilidén-acetil-aceton, 4'-nitro-benziliden-acetecetsav-(ß-propoxi-etil)-eszter, 4'-nitro-benzilidén-acetecetsav-n-propilészter, 2'-ciano-benzilidén-acetecetsáv-metilészter, 2'-ciano-benzilidén-acetecetsav-etilészter, 2'-ciano-benzilidén-propionilecetsav-etilészter, 3'-ciano-benzilidén-acetecetsav-metilészter, 2'-, 3'vagy 4'-klór- vagy -bróm- vagy -fluor-benzilidén-acetecetsav-etilészter, 2'-fluor-benzilidén-acetecetsav-metilészter, 3'-klór-benzilidén-acetil-aceton, 3'-klór-benzilidén-propionil-ecetsav-etilészter, 3'-klór-benzilidén-acetecetsav-etilészter, 2'-klór-benzilidén-acetecetsav-allilészter, 2'-, 3'- vagy 4'-trifluormetil-benzilidén-acetecetsav-propilészter, 2'-trifluormetil-benzilidén-acetecetsav-izopiopilészter, 3'-trifluormetil-benzilidén-acetecetsav-metilészter, a-piridil-metilidén-acetecetsav-metilészter, oc-piridil-metilidén-acetecetsav-etilészter, a-piridil-metilidén-acetecetsav-allilészter, oc-piridil-metilidén-acetecetsav-ciklohexilészter, ß-piridil-metiliden-acetecetsa v- ß-metoxi-etilészter, y-piridil-metilidén-acetecetsav-metilészter, a-piridil-metilidén-propionilecetsav-metilészter, a-piridil-metilidén-acetil-aceton. A kiindulási anyagként felhasználható (III) általános képletű enamino-karbonsavészterek az irodalomból már ismert vagy az irodalomban leírt módszerekkel —- vö.: A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945) — könnyen előállítható vegyületek. Az ilyen vegyületek példáiként a következők említhetők: ß-amino-krotonsav-benzileszter, ß-metilamino-krotonsav-benzilészter, ß-etilamino-krotonsav-benzileszter, ß-amino- ß-etil-akrilsav-benzileszter, ß-amino-krotonsav-(2-fenil-etil)-észter, ß-amino-krotonsav-( 1 -fenil-propil-2)-észter, ß-amino-krotonsav-(2-fenil-propill)-eszter, ß-amino-krotonsav-(2-fenoxi-etil)-eszter, ß-amino-krotonsav-(4-metil-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(3-metil-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(4-izopropil-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(3,4-dimetil-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(4-metoxi-benzil)-eszter, ßamino-krotonsav-(3-metoxi-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(3,4-dimetoxi-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(3,4,5-trimetoxi-benzil)észter, ß-amino-krotonsav-(4-n-butoxi-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(4-klor-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(3-klor-benzil)-eszter, ß-amino-krotonsav-(2-klór-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(3,4-diklór-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(4--fluor-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(4-brom-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(4-brom-3-klor-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(3,4,5-triklór-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(3-klor-4-metil-benzil)-eszter, ß-amino-krotonsav-(3-klór-4-metoxi-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(4-trifluormetil-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(3-trifluormetil-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(3-klór-4-trifluormetil-benzil)-észter, ß-amino-krotonsav-(4-nitro-benzil)-észter. Hígítószerként víz vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jöhet tekintetbe. Az alkalmas oldószerek példáiként különösen alkoholok, mint etanol, metanol, izopropanol, továbbá éterek, mint dioxán, dietiléter, tetrahidrofurán, ghkol-monometiléter vagy glikol-dimetiléter, jégecet, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril és piridin említhetők. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat; általában 20 °C és 150 °C közötti, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót általában légköri nyomáson folytatjuk le, dolgozhatunk azonban megnövelt nyomáson is. A találmány szerinti eljárás e változatának gyakorlati kivitele során egy mól (II) általános képletű iliden-ß-dikarbonil-vegyületet egy mól (III) általános képletű enamino-karbonsa vészterrel reagáltatunk valamely erre alkalmas oldószerben. A kapott reakciótermék elkülönítése és tisztítása úgy történhet, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk a reakcióelegyből és az adott esetben csak jéggel történő hűtés után kristályos alakban kapott maradékot valamely erre alkalmas oldószerből átkristályosítjuk. A találmány szerinti eljárással a példákban leírt vegyületeken kívül még például a következő hatóanyagokat állíthatjuk elő: 2,6-dimetil-4-(2-fluor-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-metoxikarbonil-5-karbonsav-benzilészter, 2,6-dimetil-4-(3-trifluormetil-fenil)-1,4-dihidropiridin-3--metoxikarbonil-5-karbonsav-benzilészter, 2,6-dimetil-4-(4-trifluormetil-fenil)-l,4-dihidropiridin-3--metoxikarbonil-5-karbonsav-benzilészter, 2,6-dimetil-4-(2-ciano-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-etoxikarbonil-5-karbonsav-benzilészter, 2,6-dimetil-4-(3-ciano-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-izo-propoxikarbonil-5-karbonsav-benzilészter, 2,6-dimetil-4-(3-trifluormetil-fenil)-l,4-dihidropiridin-3--metoxikarbonil-5-karbonsav-(3,4-diklór-benzil)--észter, 2,6-dimetil-4-(2-ciano-fenil)-l,4-dihidropifidin-3-me-toxikarbonil-5-karbonsav-(2-feniléter)-észter, 2,6-dimetil-4-(2-ciano-fenil)-1,4-dihidropiridm-3-metoxikarbonil-5-karbonsav-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-észter. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók: széles és sokoldalú farmakológiai hatás-spektrumot mutatnak. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2