171717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-karbonsav-alkilészterek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5 171717 6 Állatkísérletekben a következő fő hatásirányok voltak kimutathatók: 1. Az új vegyületek parenterális, orális vagy perlingvális alkalmazás esetén határozottan és tartósan tágítják a koszorúér-rendszert. Ezt a koszorúérre való hatást egyidejűleg egy a nitrit-hatáshoz hasonló szívtehermentesítő hatás is fokozza. E hatásuk alapján az új vegyületek az energia-megtakarítás irányában befolyásolják a szívanyagcserét. 2. A szív ingerképző- és ingervezető-rendszerének ingerülési készségét csökkentik, és így terápiás adagolás esetén kimutatható flimmer-csökkentő hatás lép fel. 3. A véredények sima izomzatának tónusát az új vegyületek hatása erősen csökkenti. Ez a véredény-görcsoldó hatás az egész véredényrendszerben felléphet, de mutatkozhat többé-kevésbé izoláltan, jól körülírható véredény-tartományokban (mint például a központi idegrendszer körzetében) is. 4. Az új vegyületek normotoniás és hipertóniás állatok vérnyomását csökkentik; e tulajdonságuk alapján magas vérnyomás elleni szerekként alkalmazhatók. 5. Az új vegyületek erős izomzati görcsoldó hatásúak, ami különösen a gyomor-béltraktus, az urogenitális traktus és a légzőrendszer sima izomzatán mutatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket gyógyászati célokra a szokásos gyógyszer-alakokban, mint tabletták, kapszulák, drazsék, granulátumok, aeroszolok, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok alakjában alkalmazhatjuk; e készítmények előállítására nem toxikus és a hatóanyaggal szemben közömbös gyógyszerészeti vivőanyagokat vagy oldószereket alkalmazunk. Az ilyen készítményekben a terápiás hatásos vegyület körülbelül 0,5—90 súly% koncentrációban lehet jelen, vagyis olyan mennyiségekben, amelyek elegendőek a kívánt adagolási mennyiségek beadására. Az ilyen gyógyszerkészítményeket például oly módon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot az oldószerekkel és/vagy vivőanyagokkal hígítjuk, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek hozzáadásával; ha hígítószerként vizet alkalmazunk, akkor adott esetben segédoldószerként valamely szerves oldószert is adhatunk hozzá. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas segédanyagok példáiként a következők említhetők: víz, nem toxikus szerves oldószerek, mint paraffinok (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok (például földidióolaj vagy szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol vagy glicerin), glikolok (például propilén-glikol, polietilén-glikol), szilárd vivőanyagok, mint természetes kőzetlisztek (például kaolinok, aluminátok, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor, szőlőcukor), emulgeálószerek, mint nemionos vagy anionos emulgeátorok (például polioxietilén-zsírsav-észterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitlúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon), valamint simítószerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-laurilszulfát). Az ilyen gyógyszerkészítményeket a gyógyászatban a szokásos módokon, előnyösen erálisan vagy parenterálisan, különösen perlingválisan vagy intravénásán alkalmazzuk. Orális alkalmazás esetén az ilyen célra készített tabletták a hatóanyagon és az említett vivőanyagokon kívül egyéb adalékokat, mint nátrium-citrátot, kalciumkarbonátot vagy dikalcium-foszfátot, továbbá például keményítőt, különösen burgonyakeményítőt, zselatint és hasonlókat is tartalmazhatnak. Alkalmazhatunk a tabletták készítése során simítószereket, mint magné-5 zium-sztearátot, nátrium-laurilszulfátot vagy talkumot is. Vizes szuszpenziók és/vagy elixírek — melyek orális alkalmazásra szolgálnak — a hatóanyagon és a fent említett segédanyagokon kívül különféle ízjavító és színező adalékokat is tartalmazhatnak. 10 A parenterális alkalmazásra szolgáló készítmények a hatóanyag erre alkalmas folyékony vivőanyagokkal készített oldatát tartalmazhatják. Általában előnyösnek bizonyult, ha a találmány szerint előállított új vegyületeket intravénás alkalmazás 15 esetén körülbelül 0,0001 mg/kg és 1 mg/kg közötti, előnyösen 0,0005—0,1 mg/kg (a testsúlyra számítva) napi adagokban alkalmazzuk a kívánt hatás elérésére; orális alkalmazás esetén a napi adag körülbelül 0,005 mg/kg és 10 mg/kg között, előnyösen 0,05—5 mg/kg lehet. 20 Adott esetben azonban szükséges lehet a fenti adagolási határoktól való eltérés is, a kísérleti állat testsúlyától, az alkalmazás módjától, de az állat fajtájától és a gyógyszerrel szembeni egyéni reagálástól, valamint a gyógyszerkészítmény összetételétől, a beadás időpont-25 jától, illetve időközeitől függően. így egyes esetekben elegendő lehet a fenti alsó határnál kisebb adagok alkalmazása, viszont más esetekben szükségesnek mutatkozhat a megadott felső határ túllépése is. Amennyiben a hatóanyagot nagyobb mennyiségekben alkalmazzuk, 30 ajánlatos lehet ezt a napi adagot a nap folyamán több részletben beadni. Embergyógyászati alkalmazás esetén a fentivel egyező adagolási határok érvényesek. Értelemszerűen az adagolást befolyásoló tényezőkre vonatkozóleg fent mon-35 dottak is érvényesek ezen a területen is. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek magas vérnyomás elleni hatásosságát az alábbi példák szemléltetik; a táblázatban a jelen leírás megadott példája szerint előállított vegyületek magas vérnyomásra 40 beállított patkányokon mutatott vérnyomáscsökkentő hatását adtuk meg: Példa sorszáma A vérnyomásra ható legkisebb adag, mg/kg p.o. í. 0,3 2. 1,0 < 4. 1,0 5. 1,0 16. 34 17. 10,0 18. 3,1 20. 10,0 23. 10,0 24. 1,0 25. 0,3 1. példa 60 18,7 g (75 mmól) 2'-nitro-benzilidén-acetecetsav-metilészter és 14,3 g (75 mmól) ß-amino-krotonsav-benzilészter elegyét 120 ml etanolban 10 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegy le-65 hűlése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a 3