171717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-karbonsav-alkilészterek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADAL LEIRAS I Bejelentés napja: 1976. II. 25. Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság 1975. II. 26. (P 25 08 181.6) Közzététel napja: 1977. X. 28. Megjelent: 1978. X. 31. (BA—3374) 171717 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 211/90 C 07 D 401/04 A 61 K 31/455 Feltalálók: Dr. Bossert Friedrich, vegyész, Wuppertal, Dr. Wehinger Egbert, vegyész, Neviges, Dr. Stoepel Kurt, gyógyszerész, Wuppertal, Dr. Vater Wulf, gyógyszerész, Leverkusen, Dr. Kazda Stanislav, medikus, Wuppertal, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Bayer AG., Leverkusen, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 1,4-dihidropiridin-karbonsav-alkilészterek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására i A találmány tárgya eljárás új 1,4-dihidropiridin-karbonsav-alkilészterek, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, főként a koszorúérre ható és vérnyomást csökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására. 5 Ismeretes már, hogy 2,6-dimetil-4-fenil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztereket kapunk, ha benzilidén-acetecetsav-etilésztert ß-amino-krotonsav-etili észterrel vagy acetecetsav-etilészterrel és ammóniával reagáltatunk; vö.: Knoevenagel, Ber. dtsch. chem. Ces. 10 31, 743 (1898). Ugyancsak ismeretes, hogy bizonyos 1,4-dihidropiridinek érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak; vö.: F. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58, 578 (1971). Ilyenfajta vegyületeket elsősorban a 24 07 115 sz. német szövetségi köztársa- 15 ságbeli szabadalmi közrebocsátási irat ismertet. Az ott leírt l,4-dihidropiridin-3-karbonsavészterek a 3-helyzetű karbonsavészter-csoportban egy bázisos (például fenil-amino- vagy fenil-alkil-amino-) csoporttal vannak helyettesítve és az idézett leírás szerint az agyi érterületen 20 fejtenek ki véredénytágító hatást. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új, sem a 3-helyzetben, sem az 5-helyzetű karbonsavészter-csoportban bázisos szubsztituenst nem tartalmazó 1,4-dihidropiridin-5-karbonsav-alkilészterek — e képletben 25 R egy adott esetben halogénatommal, trifluormetil-, nitro- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoportot, vagy helyettesítetlen piridilcsoportot, R1 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy egy —OR 6 csoportot és ebben R 6 30 legfeljebb 4 szénatomos alkoxialkil-esoportot vagy pedig 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel, R2 és R 4 egyformák vagy különbözők lehetnek és 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot képviselnek, R3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, X 1—4 szénatomos, adott esetben elágazó láncú alkiléncsoportot képvisel, amely adott esetben egy oxigénatomon keresztül kapcsolódhat az R5 szubsztituenshez, R5 egy helyettesítetlen vagy 1—3 egyforma vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, trifluormetilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot képvisel — elsősorban a koszorúérre hatnak és az ismert hasonló vegyületekét felülmúló általános vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű új 1,4-dihidropiridin-karbonsav-alkilésztereket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű iliden-ß-dikarbonil-vegyületet — ahol R, R1 és R 2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (III) általános képletű enaminokarbonsav-észterrel — ahol R3, R 4 , R 5 és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk víz vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer jelenlétében. Meglepő módon a fenti meghatározásnak megfelelő új 1,4-dihidropiridin-karbonsav-alkilészterek lényegesen 171717 1
