171688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 171688 16 -butilkarbamoil-propionil-azidot kapunk sáiga karamell színű termék formájában. 5. 700 mg (1,9 mmól) DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-butilkarbamoil-propionilazid és 900 mg (2 mmól) D-a-aminőbenzil-penicillin-trietilamin-só elegyét 15 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot 0—5 °C-on keverjük 48 óráig. A reakció lejátszódása után az oldatot az 1. példa 1. részében leírt módon kezeljük. 210 mg 6-[D-2-(D 1 -2-)o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-butilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3--karbonsavat kapunk sárgás karamell színű termék formájában. Infravörös abszorpciós színkép: v££' : 3300, 1780, 1725, 1640 cm-1 6. 200 mg (0,3 mmól) DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilaminb)-3-N-n-butilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav és 300 mg (2,19 mmól) tiobenzamid elegyét 10 ml metanol és 1 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk fel. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Ezután az oldatot az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 85 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-n-butilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk színtelen por formájában. Olvadáspont: 190—193 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: v££l : 3375, 1665, 1645 cm" 1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,5 1 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). 14. példa 1. 1,76 g (10 mmól) DL-2-amino-3-N-ß-hidroxietilkarbamoil-propionsav (DL-N'-ß-hidroxietil-aszparagin), 2,2 g o-nitrofenil-szulfenil-klorid, 20 ml víz és 2,2 g káliumkarbonát, valamint 10 ml tetrahidrofurán elegyét az 1. példa 1. részében leírt módon kezeljük. 2,1 g DL-2--(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-ß-hidroxietilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 123—125 °C. 2. 1,64 g (5 mmól) DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-ß-hidroxietilkarbamoil-propionsav, 1,13 g diciklohexilkarbodiimid, 633 mg N-hidroxiszukcinimid és 40 ml tetrahidrofurán elegyét az 1. példa 2. részében leírt módon kezeljük. 1,7 g N-[DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-ß-hidroxietilkarbamoil-propionoxi]-szukcinimidet kapunk sárga karamell színű termék formájában. 3. 852 mg (2,0 mmól) N-[DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-ß-hidroxietilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimid és 675 mg (1,5 mmól) D-a-aminobenzil-penicillin-trietilamin-só elegyét 30 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot 0—5 °C-on keverjük 16 óráig. A reakció lejátszódása után az elegyet az 1. példa 3. részében leírt módon kezeljük. 550 mg 6-[D-2-(DL-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-ß-hidroxietilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk sárga karamell színű termék formájában. Infravörös abszorpciós színkép: vÄ1 : 3270, 1770, 1720, 1650 cm" 1 4. 500 mg (0,76 mmól) 6-[D-2-(DL-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-ß-hidroxietilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat és 390 mg (2,8 mmól) tiobenzamidot 10 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 20 percig. Ezután az oldatot az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 280 mg 6-[D-2-(DL-2--amino-3-N-ß-hidroxietilkarbamoil-propionamido)-2--fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk színtelen por formájában. Olvadáspont: 177—180 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: v^°' : 3260, 1760, 1655 cm-1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,49 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). 15. példa 1. 1,61 g (10 mmól) DL-2-amino-3-N-dimetilkarbamoil-propionsav (DL-N'-dimetil-aszparagin), 2,1 g o-nitrofenil-szulfenilklorid, 20 ml víz, 15 ml tetrahidrofurán és 2,1 g káliumkarbonát elegyét az 1. példa 1. részében leírt módon kezeljük. 1,9 g DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-dimetilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 144—146 °C. 2. 1,39 g (4,3 mmól) DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-dimetilkarbamoil-propionsav, 936 mg diciklohexilkarbodiimid, 518 mg N-hidroxiszukcinimid és 40 ml tetrahidrofurán elegyét az 1. példa 2. részében leírt módon kezeljük. 1,6 g N-[DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-dimetilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet kapunk. Olvadáspont: 126—128 °C (bomlik). 3. 820 mg (2 mmól) N-[DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-dimetilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet és 900 mg (2 mmól) D-a-aminobenzil-penicillin-trietilamin-sót 15 ml kloroform és 13 ml dimetilformamid elegyében oldjuk. Az oldatot 0—5 °C-on 16 óra hosszat kevertetjük. A reakció lejátszódása után az oldatot az 1. példa 1. részében leírt módon kezeljük. 1,22 g 6-[D-2--(DL-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-dimetilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk sárga karamell színű termék formájában. Infravörös abszorpciós színkép: vJX1 : 3200, 1780, 1730, 1630 cm" 1 4. 1,21 g (1,88 mmól) 6-[D-2-(DL-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-dimetilkarbamoil-propionamido)-2--fenilacetamido]-penám-3-karbonsav és 1,03 g (7,50 mmól) tiobenzamid elegyét 30 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 20 percig. Az oldatot ezután az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 660 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-dimetilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 192—194 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vTM°' : 3240, 1770, 1630 cm-1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,451 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). 16. példa 1. 720 mg (2 mmól) DL-2-benziloxikarbonilamino-3--benzil-oxikarbonil-propionsav és 210 mg (2 mmól) trietilamin elegyét 7 ml diklórmetánban oldjuk és 270 mg (2 mmól) izobutil-klórkarbonát 2 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk hozzá —20—( — 15) °C-on. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
