171688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 171688 18 A hozzáadás után 10 perccel 740 mg (2 mmól) D-a-aminobenzil-penicillin-trietilamin-só 4 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk csöppenként az oldathoz. Az elegyet ( — 15)—( — 10) °C-on 30 percig keverjük az oldószer eltávolítása céljából. 5 ml vizes 5%-os citromsav oldatot és 10 ml etilacetátot adunk a kapott maradékhoz és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves oldószeres réteget vízzel mossuk, szárítjuk, majd 200 ml trietilaminnal (2 mmól) elegyítjük. Az így kapott oldatot az oldószer eltávolítása céljából csökkentett nyomáson 30 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. 970 mg 6-[D-2-(DL-2-benziloxikarbonilamino-3-benziloxikarbonil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav-trietilamin-sót kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 110—113 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vTM*1 : 3300, 1775, 1735, 1690, 1660, 1610, 1520 cm -1 2. 200 mg (0,3 mmól) 6-[D-2-(DL-2-benziloxi-karbonilamino-3-benziloxikarbonil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav-trietilamin-sót 6 ml etanolban oldunk és 300 mg 30%-os palládium/báriumkarbonát katalizátort adunk az oldathoz. Az oldatot szobahőmérsékleten hidrogén gázban rázzuk 4 óra hosszat atmoszféra nyomáson. A reakció lejátszódása után az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk és az oldatot az oldószer eltávolítása céljából csökkentett nyomáson 30 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk. 5 ml étert adunk a kapott maradékhoz. Az így kapott fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, kloroformmal mossuk és szárítjuk. 60 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-hidroxikarbonil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav-trietilamin-sót kapunk. Olvadáspont: 189—191 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vTM1 " 1 : 3300, 1750, 1665, 1595, 1540 cm -1 Vékonyrétegkromatográfia: R( =0,36 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). 17. példa 1. 9,2 g (50 mmól) DL-2-amino-3-metoxikarbonil-propionsav-hidrokloridot (DL-aszparagin sav-O^-metil-észter • HCl), 10,5 g o-nitrofenil-szulfenilkloridot, 50 ml vizet, 70 ml tetrahidrofuránt és 24,3 g káliumkarbonátot az 1. példa 1. részében leírt módon kezelünk. 9,8 g DL-2--(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-metoxikarbonil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 108—109 °C. 2. 9 g (30 mmól) DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-metoxikarbonil-propionsavat, 6,7 g diciklohexilkarbodiimidet, 4 g N-hidroxi-szukcinimidet és 80 ml tetrahidrofuránt az 1. példa 2. részében leírt módon kezelünk. 11 g N-[DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-metoxikarbonil-propioniloxi]-szukcinimidet kapunk. Olvadáspont: 125—127 °C. 3. 794 mg (2 mmól) N-[DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-metoxikarbonil-propioniloxi]-szukcinimidet és 900 mg (2 mmól)D-a-aminobenzil-penicillin-trietilamin-sót 25 ml kloroform és 4 ml dimetilformamid elegyében oldunk. Az oldatot 0—5 °C-on 15 óráig kevertetjük. A reakció lejátszódása után az oldatot az 1. példa 3. részében leírt módon kezeljük. 1,2 g 6-[D-2-(DL-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-metoxikarbonil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk sárgás karamell színű termék formájában. Infravörös abszorpciós színkép: v1 ^ : 3300, 1780, 1725, 1650 cm-1 5 4. 1,20 g (1,90 mmól) 6-[D-2-(DL-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-metoxikarbonil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav és 800 mg (5,84 mmól) tiobenzamid elegyét 20 ml metanol és 3 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 10 kevertetjük 45 percig. Ezután az oldatot az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 1,51 g 6-[D-2-(DL-2-amino-3-metoxikarbonil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk színtelen por formájában. Olvadáspont: 185—188 °C (bomlik). 15 Infravörös abszorpciós színkép: vÉ1 : 3250, 1760, 1730, 1660 cm -1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,453 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol* ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye) 20 A káliumsó infravörös abszorpciós színképe: v£S°': 3280, 1760, 1730, 1650, 1595 cm-1 A következő vegyületet a fenti módon állítjuk elő: 6-[D-2-(D-2-amino-3-metoxikarbonil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsav. Olva-25 dáspont: 170—173 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vTM*1 : 3300, 1760, 1720, 1650, 1600 cm -1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf =0,42 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecet-30 sav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). 18. példa 35 1. 18,4 g (100 mmól) D-2-amino-3-metóxikarbonil-propionsav-hidroklorid (D-aszparagin sav 0^-metil-észter • HCl), 20 g o-nitrofenil-szulfenilklorid, 80 ml víz, 80 ml tetrahidrofurán és 26 g káliumkarbonát elegyét az 1. példa 1. részében leírt módon kezeljük. 18 g D-2-40 -(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-metoxikarbonil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 86—87 °C. 2. 3 g (10 mmól) D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3--metoxi-karbonil-propionsav, 2,3 g diciklohexilkarbodiimid, 1,35 g N-hidroxiszukcinimid és 30 ml tetrahidro-45 furán elegyét az 1. példa 2. részében leírt módon kezeljük. 3,5 g N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-metoxikarbonil-propioniloxi]-szukcinimidet kapunk. Olvadáspont: 133 °C (bomlik). 3. 794 mg (2 mmól) N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilami-50 no)-3-metoxikarbonil-propioniloxi]-szukcinimid és 900 mg (2 mmól) D-a-aminobenzil-penicillin-trietilamin-só elegyét 25 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot 0—5 °C-on 16 óra hosszat keverjük. A reakció lejátszódása utári az oldatot az 1. példa 3. részében leírt módon dolgozzuk 55 fel tovább. 1,15 g 6-[D-2-(D-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-metoxikarbonil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk karamell színű termék formájában. Infravörös abszorpciós spektrum: 60 vTM*1 : 3270, 1775, 1720, 1640 cm" 1 4. 1,10 g (1,74 mmól) 6-[D-2-(D-2-)o-nitrofenil-szülfenilamino(-3-metoxikarbonil-propionamido)^fenilacetamido]-penám-3-karbonsav és 835 mg (6,1 mmól) tiobenzamid elegyét 30 ml metanol és 5 ml tetrahidrofurán 65 elegyében oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 40
