171688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 171688 14 11. példa 1. 1,6 g (10 mmol) DL-2-amino-3-N-etilkarbamoil-propionsav (DL-N'-etil-aszparagin), 2 g o-nitrofenil-szulfenilklorid, 20 ml víz, 8 ml tetrahidrof urán és 1,9 g káliumkarbonát elegyét az 1. példa 1. részében leírt módszerrel kezeljük. 1,7 g DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-etilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 178—180 °C (bomlik). 2. 850 mg (2,7 mmól) DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-etilkarbamoil-propionsav, 577 mg diciklohexilkarbodiimid, 322 mg N-hidroxiszukcinimid és 20 ml tetrahidro furán elegyét az 1. példa 2. részében leírt módon kezeljük. 850 mg N-[DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-etilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet kapunk sárga anyag formájában. 3. 820 mg (2 mmól) N-[DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-etilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet és 900 mg (2 mmól) D-a-amino-benzil-penicillin-trietilamin-sót 15 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 0—5 °C-on 16 óra hosszat keverjük. A reakció lejátszódása után az oldatot az 1. példa 3. részében leírt módon kezeljük. 1,19 g 6-[D-2-(DL-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-etilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk karamell színű termék formájában. Infravörös abszorpciós színkép: vSS'°' : 3270, 1770, 1720, 1640 cm"1 4. 1,15 g (1,78 mmól) 6-[D-2-(DL-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-etilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat és 822 mg (6 mmól) tiobenzamidot 20 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurän elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük. Az oldatot ezután az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 600 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-etilkarbamoil-propionamido)-2-fenil-acetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 190— 193 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: v££' : 3270, 1760, 1650 cm"1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf =0,45 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). A káliumsó infravörös abszorpciós színképe: vTM'»1 : 3280, 1765, 1650, 1600 cm -1 12. példa 1. 1,75 g (10 mmól) DL-2-amino-3-N-n-propilkarbamoil-propionsavat (DL-N'-n-propil-aszparagin), 2,2 g o-nitrofenil-szulfenilkloridot, 20 ml vizet, 10 ml tetrahidrofuránt és 2,2 g káliumkarbonátot az 1. példa 1. részében leírt módon kezelünk. 2,2 g DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-propilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 200—205 °C (bomlik). 2. 1,9 g (6 mmól) DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-propilkarbamoil-propionsavat, 1,3 g diciklohexilkarbodiimidet, 700 mg N-hidroxiszukcinimidet és 20 ml tetrahidrof uránt az 1. példa 2. részében leírt módszerrel kezelünk. 2,4 g N-[DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-propilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet kapunk sárgás karamell színű termék formájában. 3. 450 mg (1,06 mmól) N-[DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-propilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet és 495 mg (1,1 mmól) D-a-aminobenzil-penicillin-trietilamin-sót 15 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 0—5 °C-on 16 óráig keverjük. A reakció lejátszódása után az oldatot az 1. példa 3. részében leírt mó-5 don dolgozzuk fel. 230 mg 6-[D-2-(DL-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-n-propilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk karamell színű termék formájában. Infravörös abszorpciós színkép: 10 v££' : 3280, 1770, 1725, 1645 cm"1 4. 210 mg (0,31 mmól) 6-[D-2-(DL-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-propilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat és 137 g (1,0 mmól) tiobenzamidot 10 ml metanolban oldunk. 15 Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 20 percig. Az oldatot az 1. példa 2. részében leírt módon kezeljük. 75 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-n-propilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 175—178 °C (bomlik). 20 Infravörös abszorpciós színkép: v^°' : 3250, 1765, 1650 cm"1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,55 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). 13. példa 1. 13,5 g DL-N-(o-nitrofenil-szulfenil)-aszparaginsav 30 anhidridet 20 ml tetrahidrofurän és 30 ml metanol elegyében 50—60 °C-on melegítünk 30 percig. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 5,1 g N-hidroxi-szukcinimidet és 9,1 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. 35 Ezután az elegyet 17 óráig hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A kicsapódott karbamidot szűréssel távolítjuk el és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, hogy eltávolítsuk az oldószert. 14,2 g N-[DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-metoxikarbonil-propioniloxi]-szukci-40 nimidet kapunk. Olvadáspont: 158—160 °C (bomlik). 2. 2,4 g N-[DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-metoxikarbonil-propioniloxi]-szukcinimid és 1,5 g n-butilamin 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 2 napig hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Az oldatot csökken-45 tett nyomáson bepároljuk, hogy az oldószert eltávolítsuk. 1,8 g DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-butilkarbamoil-propionsav metilésztert kapunk. Ovadáspont: 104—105 °C. 3. 1,7 g DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-bu-50 tilkarbamoil-propionsav metilészter 30 ml metanollal készített oldatában 2 ml hidrazin-hidrátot oldunk fel. 1 óra múlva szűréssel sárga kristályokat különítünk el. 1,2 g DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-butilkarbamoil-propionil-hidrazidot kapunk. Olvadáspont: 55 180—182 °C. 4. 888 mg DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-butil-karbamoil-propionil-hidrazidot, 5 ml 10%-os kénsavat és 5 ml ecetsavat tartalmazó 15 ml tetrahidrofurán-60 ban oldunk és 345 mg nátriumnitritet adunk hozzá részletekben - 5—< —10) °C-on. 20 perc múlva 20 ml hideg vizet adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bepárol-65 juk. 700 mg DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-7
