171688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 171688 12 után az oldatot 30 °C körüli hőmérsékleten csökkentett nyomáson az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. 10 ml vizes 5%-os citromsavas oldatot adunk a maradékhoz és az elegyet 20 ml etilacetát és 10 ml tetrahidrofurán elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson 30 °C körüli hőmérsékleten az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. 800 mg 6-[D-2-(D-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-^karbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk nyers termékként. A nyers terméket 2 ml tetrahidrofurán és 8 ml etanol elegyében feloldjuk. 410 mg (3 mmól) tiobenzamidot adunk az oldathoz és az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután az oldatot 30 °C körüli hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml tetrahidrofuránnal elkeverjük és a kapott halvány sárga csapadékot szűréssel választjuk külön. A csapadékot 30 ml vízben oldjuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet liofilizáljuk. A színtelen amorf port 3 ml metanolban szuszpendáljuk. 100 mg (1,0 mmól) trietilamint és 180 mg (1,0 mmól) kálium-2-etil-hexánsav-káliumsót adunk a szuszpenzióhoz. Ezután 20 ml étert adunk hozzá és a kapott színtelen csapadékot szűréssel elkülönítjük. 370 mg 6-[D-2-(D-2--amino-3-karbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsav-káliumsót kapunk. Olvadáspont: 213—215 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum: vSSj1 : 3300, 1760, 1660, 1590 cm -1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf — 0,30 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). 8. példa 1. 594 mg (1,5 mmól) N-[DL-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet és 900 mg (2,0 mmól) D-a-aminobenzil-penicillin-trietilamin-sót 25 ml kloroform és 10 ml dimetilformamid elegyében oldunk. Az oldatot 0—5 °C-on 17 órát keverjük. A reakció után az oldatot az 1. példa 3. részében leírt módon kezeljük. 870 mg 6-[D-2-(DL-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2--fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk sárga kristályok formájában. Olvadáspont: 135—140 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: A01 = 3280, 1780, 1730, 1635 cm"1 2. 860 mg (1,35 mmól) 6-[D-2-(DL-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2--fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat és 547 mg (4,05 mmól) tiobenzamidot 50 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Az oldatot a továbbiakban az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 580 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk színtelen por formájában. Olvadáspont: 193—195 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: v^1 : 3250, 1760, 1645, 1590 cm-1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,45 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav, víz 4:1:1 arányú elegye). 9. példa 1. 1,19 g (3 mmól) N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet és 1,35 g (3 mmól) D-a-aminobenzilpenicillin-trietilamin-sót 25 ml kloroform és 15 ml dimetilformamid elegyében oldunk. Az oldatot 0—5 °C-on 15 óráig keverjük. A reakció lejátszódása után az oldatot az 1. példa 3. részében leírt módon kezeljük. 1,81 g 6-[D-2-(D-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionamido-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk sárga tűk formájában. Olvadáspont: 145—147 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: v^°' : 3250, 1780, 1725, 1630 cm-» 2. 1,80 g (2,86 mmól) 6-[D-2-(D-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat és 1,23 g (8,98 mmól) tiobenzamidot 30 ml metanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Az oldatot az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 1,23 g 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3--karbonsavat kapunk színtelen por formájában. Olvadáspont: 193—195 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vTM';1 : 3275, 1760, 1650 cm" 1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,45 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). A kálium só infravörös színképe: vi°' : 3290, 1765, 1650, 1600 cm-1 10. példa 1. 1,60 g (4 mmól) N-[-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet és 1,80 g (4 mmól) D-a-aminobenzil-penicillin-trietilamin-sót 25 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 0—5 °C-on 16 óra hosszat keverjük. A reakció lejátszódása után az oldatot at 1. példa 3. részében leírt módon kezeljük. 2,45 g 6-[D-2-(L-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk sárga tűk formájában. Olvadáspont: 144—146 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vS' : 3250, 1770, 1730, 1635 cm"1 2. 2,40 g (3,81 mmól) 6-[D-2-(L-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat és 1,80 g (13,14 mmól) tiobenzamidot 30 ml metanol és 25 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Az oldatot az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 1,51 g 6-[D-2-(L-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk színtelen por formájában. Olvadáspont: 191—193 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vSJ*!1 : 3270, 1760, 1650 cm" 1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,45 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). A káliumsó infravörös abszorpciós színképe: v^1 : 3300, 1765, 1650, 1600 cm" 1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
