171688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 171688 10 mérsékleten, és az oldatot azonos hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 25 °C alatt csökkentett nyomáson bepároljuk, hogy az oldószert eltávolítsuk. A maradékhoz étert adunk és szűréssel kristályos csapadékot választunk el. Tetrahidrofuránnal mossuk és a csapadékot 50 ml vízben oldjuk. Ezután a vizes oldatot kétszer mossuk tetrahidrofurán és etilacetát 3 : 1 arányú elegyével, éterrel mossuk és liofllizáljuk. A liofilizált porhoz étert adunk és a kristályos csapadékot szűréssel választjuk el. 620 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-izopropilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenüacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk kristályok formájában. Olvadáspont: 198—200 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vTM*1 : 3250, 1760, 1650 cm" 1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf =0,38 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). 5. példa 1. 2,5 g (11 mmól) D-2-amino-3-N-n-butilkarbamoilpropionsav-hidrokloridot (D-N'-n-butil-aszparagin • • HCl), 2,2 g o-nitrofenilszulfenil-kloridot, 25 ml vizet, 25 ml tetrahidrofuránt és 1,2 g nátrium-hidroxidot az 1. példa 1. részében leírt módon kezelünk. 2,6 g D-2--(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-butilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 143—144 °C (bomlik). 2. 1,023 g (3 mmól) D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-butilkarbamoil-propionsavat, 639 mg (3,1 mmól) diciklohexilkarbodiimidet és 20 ml tetrahidrofuránt az 1. példa 2. részében leírt módszerrel kezelünk. 1,04 g N-[D-2-(o-nitrofenilszulfenilamino)-3-N-n-butilkarbamoil-propioniloxij-szukcinimidet kapunk. Olvadáspont: 135—136 °C (bomlik). 3. 699 mg (1,5 mmól) 6-[D-2-amino-2-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penám-3-karbonsav-trietilamin-sót, 657 mg (1,5 mmól) N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3--N-n-butilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet és 10 ml dimetilformamidot a 4. példa 3. részében leírt módon kezelünk. 1010 mg 6-[D-2-(D-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-n-butilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk karamell színű termékként. Infravörös abszorpciós színkép: vTM*1 : 3275, 1770, 1725, 1640 cm -1 4. 980 mg (1,42 mmól) 6-[D-2-(D-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-n-butilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamidoj-penám-3-karbonsavat, 616 mg (4,5 mmól) tiobenzamidot és 15 ml etanolt a 4. példa 4. részében leírt módon kezelünk. 570 mg 6-[D-2-(D-2--amino-3-N-n-butilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk kristályok formájában. Olvadáspont: 188—191 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vTM*1 : 3270, 1760, 1650 cm-1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf =0,45 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye) 6. példa 1. 2,7 g (11 mmól) D-2-amino-3-N-n-hexilkarbamoil-propionsav-hidrokloridot (D-N'-hexil-aszparagin • • HCl), 2,2 g o-nitrofenil-szulfenil-kloridot, 30 ml vizet és 25 ml tetrahidrofuránt, valamint 1,2 g nátrium-hidroxidot az 1. példa 1. részében leírt módon kezelünk. 2,8 g D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-hexilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont 115—116 °C (bomlik). 2. 1,11 g (3 mmól) D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-hexilkarbamoil-propionsavat, 639 mg (3,1 mmól) diciklohexilkarbodiimidet, 356 mg N-hidroxiszukcinimidet és 20 ml tetrahidrofuránt az 1. példa 2. részében leírt módon kezelünk. 1,23 g N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-n-hexilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet kapunk. Olvadáspont: 128—129 °C (bomlik). 3. 699 mg (1,5 mmól) 6-[D-2-amino-2-(p-hidroxifenil)-acetamido]-penám-3-karbonsav-trietilamin-sót, 699 mg (1,5 mmól) N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3--N-n-hexilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet és 10 ml dimetilformamidot a 4. példa 3. részében leírt módon kezelünk. 980 mg 6-[D-2-(D-2-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-n-hexilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxife-nilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk karamell színű termék formájában. Infravörös abszorpciós színkép: vTM1 "' : 3275, 1770, 1725, 1635 cm" 1 4. 714 mg (1 mmól) 6-[D-2-(D-2)o-nitrofenil-szulfenil-amino)-3-N-n-hexilkarbarnoil-propionamido)-2-p-hidroxi-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat, 472 mg (3,5 mmól) tiobenzamidot és 10 ml etanolt a 4. példa 4. részében leírt módon kezelünk. 390 mg 6-[D-2-(D-2--amino-3-N-n-hexilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk kristályok formájában. Olvadáspont: 186—189 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vTM*1 : 3250,1770, 1655 cm' 1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = 0,53 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). 7. példa 1. 5 g (33 mmól) D-2-amino-3-karbamoil-propionsav (D-aszparagin), 8,5 g o-nitrofenil-szulfenil-klorid, 40 ml víz, 20 ml tetrahidrofurán és 5,5 g kálium-karbonát elegyét az 1. példa 1. részében leírt módon kezeljük. 6,7 g D-2-(o-nitrofenil-szulfenilammo)-3-karbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 163 °C (bomlik). 2. 2,85 g (10 mmól) D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-karbamoil-propionsav, 2,28 g diciklohexilkarbodiimid, 1,27 g N-hidroxiszukcinimid és 50 ml tetrahidrofurán elegyét az 1. példa 2. részében leírt módszerrel kezeljük. 3 g N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3--karbamoil-propioniloxij-szukcinimidet kapunk. Olvadáspont: 135—136 °C (bomlik). 3. 380 mg (1,00 mmól) N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-karbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet és 500 mg (1,07 mmól) 6-[D-2-amino-2-/p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsav-trietilamin-sót 4 ml kloroform és 4 ml dimetilformamid elegyében feloldunk. Az oldatot 0—5 °C-on 26 óráig keverjük. A reakció lejátszódása 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
