171688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 171688 22 -3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 181—184 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vTM£' : 3280, 1770, 1660 cm-1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf =0,55 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). 22. példa 1. 1,6 g (10 mmól) DL-3-amino-3-N-dimetilkarbamoil-propionsavat (DL-N'-dimetil-izoaszparagint), 2,2 g o-nitrofenil-szulfenil-kloridot, 20 ml vizet és 20 ml tetrahidrofuránt, valamint 2,2 g káliumkarbonátot az 1. példa 1. részében leírt módon kezelünk. 1,9 g DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-dimetilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 144—146 °C. 2. 1,88 g (6 mmól) DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-dimetilkarbamoil-propionsav, 1,24 g diciklohexilkarbodiimid, 748 mg N-hidroxi-szukcinimid és 40 ml tetrahidrofurán elegyét az 1. példa 2. részében leírt módon kezeljük. 900 mg N-[DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-dimetilkarbamoil-propionüoxi]-szukcinimidet kapunk. Olvadáspont: 171—172 °C. 3. 820 mg (2 mmól) N-[DL-3-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-dimetilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet és 900 mg (2 mmól) D-a-aminobenzil-penicillin-trietilamin-sót 25 ml kloroformban és 12 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 0—5 °C-on 18 óra hosszat keverjük. A reakció lejátszódása után az oldatot az 1. példa 3. részében leírt módon kezeljük. 1,25 g 6-[D-2--(DL-3-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-dimetilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk sárga karamell színű termék formájában. Infravörös abszorpciós színkép: vTM£' : 3270, 1780, 1725, 1630 cm"1 4. 1,20 g (1,86 mmól) 6-[D-2-(DL-3-)o-nitrofenil-szulfenilamino(-3-N-dimetilkarbamoil-propionamido)-2--fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat és 800 mg (5,80 mmól) tiobenzamidot 20 ml metanol és 3 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk fel. Az oldatot szobahőmérsékleten az 1. példa 4. részében leírt módon kezeljük. 810 mg6-[D-2-(DL-3-amino-3-N-dimetilkarbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk színtelen por formájában. Olvadáspont: 207—210 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós színkép: vTMio1 : 3250, 1760, 1645 cm' 1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf =0,392 (szilikagél lemez, oldószer: n-butanol, ecetsav és víz 4: 1: 1 arányú elegye). A káliumsó infravörös abszorpciós színképe: vTMio1 : 3260, 1760, 1640, 1595 cm" 1 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek — ahol R1 hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, R2 — CO—CH(NH2)—CH 2 COR 3 vagy —COCH 2 — CH(NH2 )—COR3 általános képletű csoport, ahol R3 hidroxil-csoport, rövidszénláncú alkilamino-, di-(rövidszénláncú)alkilamino-, rövidszénláncú alkoxivagy hidroxi(rövidszénláncú)alkilamino-csoport vagy ha R1 hidroxil-csoport, akkor R 3 amino-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol 5 Y1 hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen benzil-, szukcinimidometil-, ftálimidometil-, fenacil-, trimetilszilil- vagy 2,2,2-triklóretilcsoport és R1 jelentése a fenti — valamely III általános képletű .N-védett aminosavval — ahol R2' — CO— 10 CH(NHZ)—CH2 COR 3 vagy —COCH 2 —CH (NHZ)—COR 3 általános képletű csoport, ahol Z védőcsoport, előnyösen o-nitrofenil-szulfenil-, benziloxikarbonil-, vagy l-metil-(2-rövidszénláncú)-alkoxikarbonilvinilcsoport és R3 jelentése a fenti 15 — vagy reakcióképes származékával kondenzálunk és a kapott IV általános képletű vegyület védőcsoport(jai)t eltávolítjuk, vagy b) ha R3 hidroxil-csoport, a II általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek jelentése a fen-20 ti — valamely V általános képletű N-védett aminosavval — ahol R2 " jelentése — CO—CH(NHZ)— CH2—COOY 2 vagy — COCH 2 —CH(NHZ)— COOY2 általános képletű csoport, ahol Y 2 védőcsoport, előnyösen benzilcsoport és Z jelentése a 25 fenti — vagy reakcióképes származékával kondenzáljuk és az így kapott VI általános képletű vegyület — ahol R1, R 2 ° és Y 1 jelentése a fenti — védőcsoport(jai)t eltávolítjuk. 30 2. Az 1. igénypont a) illetve b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű vegyület — ahol Y1 és R 1 jelentése az 1. igénypont szerinti — és a III vagy V általános képletű vegyületek — ahol R2, R 3 , Z, R 2 ", Y 2 jelentése az 1. 35 igénypont szerinti — kondenzációját difenilfoszforsav, mint oldószer jelenlétében végezzük. 3. Az 1. igénypont a) illetve b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy III vagy V általános képletű vegyületek — ahol R 2' R 3 , Z, R 2 " 40 és Y2 jelentése az 1. igénypont szerinti — származékaiként rövidszénláncú alkoxikarbonil-észtert vagy rövidszénláncú alkanoilésztert, p-nitrofenilésztert, szukcinimido-észtert vagy azidot alkalmazunk és a II általános képletű vegyülettel — ahol Y1 és R 1 jelentése az 1. igény-45 pont szerinti — történő kondenzációt 40—( — 30) °C-on végezzük oldószerben. 4. Az 1. igénypont a) illetve b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III és V általános képletben Z védőcsoportként o-nitrofenil-50 -szulfenil-, benziloxikarbonil- vagy l-metil-2-rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportot, a II. általános képletben Y'-ként hidrogént vagy védőcsoportként benzil-, szukcinimidometil-, ftálimidometil-, fenacil-, trimetilszililvagy 2,2,2-triklóretil-csoportot és az V általános képlet -55 ben Y2 védőcsoportként benzil-csoportot tartalmazó vegyületeket alkalmazunk, melyekben a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypont szerinti. 5. Az 1. igénypont a) illetve b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a IV 60 vagy VI általános képletű vegyületekből ahol R1, Y 1 és R2 ' illetve R 2 " jelentése az 1. igénypont szerinti a védőcsoport(ok) eltávolítására a IV vagy VI általános képletű vegyületeket Z o-nitrofenil-szulfenil-csoport jelentése esetén 2—3 65 mól ekvivalens tioamiddal oldószerben kezeljük, 11
