171681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-homo-20-oxo- pregnán-származékok előállítására
7 171681 8 12. példa 900 mg 21-acetoxi-llß-hidroxi-D-homo-5<x-pregnan-3,20-diont oldunk 15 ml metilénkloridban, majd 60 ml krómsavoldatot (6 g krómtrioxidból 150 ml metilénkloriddal és 9,5 ml piridinnel készült) adunk hozzá, és 10 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 3 ml metanolt adunk hozzá, metilénkloriddal hígítjuk, és szilikagélen keresztül szűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, majd bepároljuk. Aceton-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 755 mg 21-acetoxi-D-homo-5a-pregnán-3,11,20-triont nyerünk, melynek olvadáspontja 187— 188,5 C°. 13. példa 10 g 3ß-hidroxi-D-homo-pregna-5,17(17a)-dien-20-ont oldunk 1000 ml jégecetben, majd 1 g platinaoxid- katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, a hidrogénfelvétel befejeződéséig. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 10 C°-ra hűtjük le és keverés közben 25 g krómtrioxid 100 ml vizes oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután jeges vízbe öntjük, a képződő csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Aceton-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 8,5 g D-homo-5a-pregnán-3,20--diont kapunk, op. 150,5—151,5 C°. 14. példa 1 g 21-acetoxi-D-homo-5a-pregnán-3,ll,20-triont 50 ml jégecetben feloldunk, 150 ml-es autoklávba töltjük és 2 g frissen készített Raney-nikkel hozzáadása után 132 atü hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A hidrogén felvételt 30 perc után beszüntetjük. A katalizátort leszűrjük, jégecettel mossuk és a szűrletet vákuumban térfogatának 1/3 részére bepároljuk és jégecetbe keverjük. A kicsapódott terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és aceton-hexán-oldószerelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 720 mg 21-acetoxi-3a-hidroxi-D-homo-5a-pregnán-ll,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 195—197 °C. Az anyalúg rétegkromatográfiájával 110 mg 21 -acetoxi-3 ß-hidroxi-D-homo-5a-pregnan-11,20-diont állítunk elő, melynek olvadáspontja aceton-hexánoldószerelegyből való átkristályosítás után 173—175 °C. 15. példa Egy kétliteres Erlenmeyer lombikban levő, 1% kukoricalekvárt, 1,25% szójabablisztet és 0,005% szójaolajat tartalmazó és 120 C°-on autoklávban sterilizált, 6,2 pH értékű tápoldatot liofilizált Aspergillus ochraceus ATCC 1008 tenyészettel oltunk be, és 72 órán át rázatjuk 30 C°on, forgó rázó készüléken. Ezzel az előtenyészettel 10 darab 2 literes Erlenmeyer lombikban levő, egyenként 500 ml, 1% kukoricalekvárt, 1,25% szójabablisztet és 0,005% szójaolajat tartalmazó, sterilizált tápoldatot oltunk be. Mindegyik lombikot steril körülmények között 6 órán át rázatjuk forgó rázókészüléken 100-100 mg D-homo-progeszteron [előállítható Dodson szerint JACS 75, 5132 (1953)], 5-5 ml dimetilformamidos oldatával, majd további 48 órán át inkubáljuk rázatás közben. Ezután a lombikok tartalmát egyesítjük és metil-izobutil-ketonnal alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot etilacetát-éter-eleggyel történő digerálással kristályosítjuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk. így 1 loc-hidroxi-D-homo-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 196—197 C°. Rf = 0,65 9 : 1 arányú kloroform-metanol-rendszerben. A fentiekben leírt körülmények között 1 g D-homo-progeszteront osztunk el 10 nagy rázólombikra, majd Curvularia lunata NRRL 2178 törzzsel 30 órán át fermentáljuk, majd az előbbiekben leírt módszer szerint feldolgozzuk. így llß-hidroxi-D-homo-4-pregnen-3,20--diont kapunk, melynek Rf-értéke 0,71 (Merck gyártmányú szilikagélből készült vékonyrétegen, kloroform-metanol 9 : 1 rendszerben). A 1 la-, illetve 11 (3-hidroxi-D-homo-4-pregnén-3,20-diont a 12. példában leírt eljárás szerint oxidáljuk, és az így nyert D-homo-4-pregnén-3,11,20-triont aceton-hexán-elegyből kristályosítjuk át, op. 168—169,5 C°. 30,5 g D-homo-4-pregnén-3,ll,20-triont 1000 ml dimetilformamidban 3 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A 3. példában leírt eljárás szerint végezzük a feldolgozást és kromatografálást, majd aceton-hexán-elegyből kristályosítunk át, így 12,3 g D-homo-5ß-pregnan-3,ll,20-triont (op. 146— 147,5 C°) és 14,1 g D-homo-5a-pregnán-3,ll,20-triont kapunk, melynek olvadáspontja 132—134 C°. 16. példa A 4. példában leírt eljárással megegyező módon lítiumalumínium-tri-terc-butoxihidriddel redukálva D-homo-5(3-pregnán-3,ll,20-trionból kapjuk a 3<x-hidroxi-D-homo-5ß-pregnan-ll,20-diont és a D-homo-5oc-pregnán-3,11,20-trionból a 3 ß-hidroxi-D-homo-5a-pregnan-11, 20-diont. 17. példa A 7—9. példákban leírt eljárások szerint nyerjük a 3ß-hidroxi-D-homo-5a-pregnan-ll,20-dionbol a 3«-hidroxi-D-homo-5a-pregnán-ll,20-diont, mely aceton-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 175—176 C°oö olvad. 18. példa 2,1 g 21-acetoxi-D-homo-5a-pregnán-3,20-dion 250 ml metilénkloridos oldatát és 250 ml 1%-os metanolos káliumhidroxid-oldatot 2 órán át keverünk 20 Cc -on. A reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, a káliumacetátot kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. így a nyers 21-hidroxi-D-homo-5«-pregnán-3,20-diont kapjuk, melyet 60 ml piridinben 6 ml vajsavanhidriddel 15 percen át forralunk. Lehűtés után ciklohexánnal hígítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ezt az eljárást háromszor ismételjük meg. Az olajos maradékot pentánnal eldörzsöljük, a pentános oldatot dekantáljuk és a nyersterméket aceton-hexán-elegyből átkristályositjuk. így 1,3 g 21-butiriloxi-D-homo-5a-pregnán-3,20--diont kapunk, mely 112—114 Cc -on olvad. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
