171678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-ecetsav származékok előállítására
11 171678 12 14. előállítási eljárás 609 mg p-nitrobenzil-a-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6^diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-metánszulfoniloxietilidén)-acetát 3 ml metilénkloriddal készült oldatához —15 C°-on hozzáadunk 0,2 ml morfolint, és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 50 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mosva, szárítva és bepárolva, 569 mg habot kapunk. Ezt a terméket 25 g kovasavgélen kromatografálva és 2: 1 arányú benzol-etilacetát elegygyel eluálva, 452 mg (75,5%) p-nitrobenzil-«-[3-benzil-7--oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3i 2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-morfolino-etilidén)-acetátot kapunk. A termék nem tartalmaz a-helyzetű geometriai izomert. IR: v c ^'s 1778, 1695, 1615 cm" 1 . NMR: 8CDC1 3: 2,37s3H, 3,00—3,73m8H, 3,86s2H, 5,20s3H, 5,73 + 5,88ABq(5Hz)2H, 7,15— 8,28m9H. A következő példák a találmány kivitelezését szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák. A 3--helyzethez kapcsolódó kettős kötés azt jelenti, hogy a 3-helyzethez kapcsolódó kettős kötés következtében geometriai izomerek vannak jelen. A példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 939 mg p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6--diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-hidroxietilidén)-acetátot 14 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot — 40°-on hűtjük, majd hozzáadunk 0,67 ml trietilamint és 0,187 ml metánszulfonilkloridot, és a kapott reakciókeveréket 30 percig — 40°-on és utána 30 percig 0°-on keverjük. Ehhez az oldathoz 0,209 ml morfolint adunk, a keverést 0°-on 2 óra hosszat tovább folytatjuk, majd 393 mg N-brómszukcinimidet adunk hozzá, és 0°-on 1,5 óra hosszat tovább keverjük. A reakciókevejéket 100 ml vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként hab alakban kapott 1,349 g terméket 10% vizet tartalmazó kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, mire 81,7 mg (7,5%) p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-a-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-metánszulfonil-a-acetilacetátot, 956,8 mg (77,5%) p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6--diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-oc-(l-morfolino-2--brómetilidén)-acetátot és 120,5 mg (11,2%) p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxor4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2 0]hept-2-én-6-il]-oc-(l-morfolinoetilidén)-acetátot kapunk. 2. példa 278 mg p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6--diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-ii]-a-(l-hidroxietilidén)-acetátot metilénkloridban oldunk, az oldatot — 20°-on hűtjük, keverés közben hozzáadunk 0,05 ml metánszulfonilkloridot, és argon atmoszférában további 10 percig keverjük. Ezután hűtés közben hozzáadunk 0,062 ml morfolint, 15 percig keverünk, majd 97 mg N-klórszukcinimidet adunk hozzá, és a keverést — 20°on további 2 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 368 mg maradékot 10% vizet tartalmazó 18,4 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és az eluálásra 5 1:1 arányú benzol-etilacetát elegyet használva 106 mg (31,2%) p-nitrobenzil-oe-(3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6--diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il>ac-(l-morfolino-2-klóretilidén)-acetátot és 134 mg (42%) p-nitrobenzil-a-(3--fenoximetil-7vOxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-10 -én-6-il)-a-(l-morfolino-etilidén)-acetátot kapunk. 3. példa 15 940 mg p-nitrobenzil-a-(3-feiioximetil-7-oxo-4-tia-2,6--diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il)-(í-hidroxietilidén)-acetátot 14 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot — 25°-on hűtjük, és hozzáadunk 0,97 ml trietilamint és 0,187 ml metánszulfonilkloridot, majd 1,5 óra hosszat 20 reagáltatjuk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 0,209 ml morfolint, 1 óra hosszat — 25°-on hűtjük, majd hozzáadunk 3,2 mólos, széntetrakloridos brómoldatot. 30 perc elmúltával a reakciókeveréket nátriumhidrogénkarbonát 5%-os vizes oldatával, majd vízzel mossuk, 25 szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 1457 mg száraz maradékot 10% vizet tartalmazó 100 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és az eluálásra 2: 1 arányú benzol-etilacetát elegyet használunk. Ily módon 132, 8 mg (8,8%) p-nitrobenzil-«-(3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-30 -diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il)-a-metánszulfonil-oc-(dibrómacetil)-acetátot és 1033,5 mg (83,7%) p-nitrobenzil-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2--én-6-il]-«-(l-morfolino-2-brómetilidén)-acetátot kapunk. 4. példa 940 ml p-nitrobenzil-oe-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-40 -diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-(l-hidroxi-etilidén)-acetátot 14 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot — 25°-on hűtjük, hozzáadunk 0,61 ml trietilamint és 0,17 ml metánszulfonilkloridot, és 1,5 óra hosszat keverjük. A kapott oldathoz hozzáadunk 0,209 ml morfolint, 45 1,5 óra hosszat — 25°-ón hűtjük, majd hozzáadjuk 2,2 mmól brómnak 2,2 ml széntetrakloriddal készült oldatát, ,30 percig — 25°-on hűtjük, majd hozzáadunk 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot. A reakciókeveréket vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 50 A kapott 1,134 g száraz maradékot 10% vizet tartalmazó 100 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és az eluálásra 3: 1 arányú benzol-etilacetát elegyet használtul , mire 852,6 mg (69%) p-nitrobenzil-«-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-55 -(l-morfolino-2-brómetilidén)-acetátot és 1332,2 mg (12,2%) p-nitrobenzil-oc-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6--diazabieiklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-oc-metánszulfoniloxi-oe -acetilacetátot kapunk. 60 5. példa 1,06 g p-nitrobenzil-a-[4-metoximetiltio-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-1 -il]-a-(l -hidroxietilidén)-acetátot 65 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot — 40°-on 6
