171678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidin-ecetsav származékok előállítására
13 171678 14 nitrogén atmoszférában hűtjük, majd hozzáadjuk 489 mg trietilamin 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és 252 mg metánszulfonilklorid 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcíókeveréket 30 percig — 40°-on és 45 percig 0°-on keverjük. A kapott oldathoz hozzáadjuk 209 mg morfolin 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 2 óra hosszat 0c -on tartjuk, hozzáadunk 392 mg N-brómszukcinimidet, 1,5 óra hosszat 0°-on tartjuk, majd vizet adunk hozzá. A kivált olajos anyagot elválasztjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot és az elválasztott olajos terméket egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott 1,4 g olajat 5% vizet tartalmazó 20 g kovasavgélen kromatografálva tisztítva 700 mg (52%) p-nitrobenzila-[4-metoximetiltio-3-fenoxiacetamido-2-oxo-azetidin-1 --il]-«-(l-morfolino-2-brómetilidén)-acetátot és 170 mg (14%) p-nitrobenzil-«-[4-metoximetiltio-3-fenoxiacetamido-2-oxo-azetidm-l-il]-a-(l-morfolino-etilidén)-acetátot kapunk. Az előbb említett 100 mg vegyületet 0,3 ml 10%-os sósavban oldva 2 ml metanol és 1 ml tetrahidrofurán elegyében 0°-on 90 percig keverjük, majd az oldatot vízzel hígítjuk, bepároljuk, a kapott maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Maradékként 70 mg (78%) p-nitrobenzil-«-[4-metoximetiltio-3-fenoxiacetamido-2--oxo-azetidin-l-il]-«-(l-hidroxi-2-bróm-etilidén)-acetátot kapunk. 6. példa 827 mg p-nitrobenzil-a-(3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabíciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-ac-(l-hidroxi-etilidén)-acetátpt 10 ml metilénkloridban oldunk, az oldatot — 20°on hűtjük, hozzáadjuk metánszulfonilklorid 1 mólos metilénkloridos oldatát (2,2 ml) és trietilamin 1 mólos metilénkloridos oldatát (2,2 ml), 90 percig keverjük, majd — 25°-on hűtés közben hozzáadunk 0,35 ml morfolint, 65 percig keverjük, és hozzáadunk 340 mg N-brómszukcinimidet. 1 óra hosszat tartó további keverés után a reakciókeveréket vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott száraz maradékot 10% vizet tartalmazó 30 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, mire 710 mg (65%) p-nitrobenzil-oc-[3-benzil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6--il]-a(l -morfolino-2-brómetilidén)-acetátot kapunk. 7. példa Egy XXX általános képletű azetidinecetsav-származékot oldószerben oldunk, szükség esetén adalékanyagot adunk hozzá, brómozószerrel brómozzuk, és adott időtartamig és adott hőmérsékleten reagáltatjuk. A kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot 10% vizet tartalmazó kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepárolva a XXXI általános képletű brómozott azetidin-ecetsav-származékot kapjuk. A reakciókörülményeket az I. táblázat tartalmazza, és a vegyületek fizikai állandóit a II. táblázatban foglaltuk össze. 8. példa Az 1—7. példák szerint eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: (1) p-nitrobenzil-a-[4-ciklopropilmetoxikarboniltio-3--tienilacetamido-2-oxo-azetidin-1 -il]-a-(l -morfolino-2--brómetilidén)-acetát; (2) 2,2,2-triklóretil-a-[4-metilszulfoniletiltio-3-karbobenzoxiamino-2-oxo-azetidin-1 -il]-a-(l -piperidino-2--brómetilidén)-acetát; (3) fenacil-a-[4-etoxikarbonilmetiltio-3-(2,2,2-triklóretoxikarbonil)-amino-2-oxo-azetidin-1 -il]-«-(l -morfolino-2^brómetilidén)-acetát; (4) nátrium-a-[4-izobutiriltio-3-(o-nitrofenilszulfenil)-amino-2-oxo-azetidin-1 -il]-a-(l -acetoxi-2-brómetilidén) -acetát; (5) pivaloiloximetil-a-[4-benzoiltio-3-(N-tercier-butoxikarbonil-a-fenilglicinamido)-2-oxo-azetidin-l-il]-a-(1 -dimetilamino-2-klóretilídén)-acetát; (6) 2,2,2-triklóretil-«-[4-klóracetiltio-3-(N-triklóretoxikarbonil-oc-fenilglicinamido)-2-oxo-azetidin-1 -il]-oe-(l --klór-2-brómetilidén)-acetát; (7) oc-[4-benziltio-3-(2,2-dimetil-4-fenil-5-oxoimidazoli^ din-1 -il)-2Toxo-azetidin-1 -il]-a-(l -metoxi^2-brómetilidén) -ecetsav; (8) 2,2,2-triklóretil-a-[4-anilintio-3-(o-hidroxibenzilidén)-amino-2-oxo-azetidin-l-il]-a-(l-difenilfoszfinil-2--brómetilidénacetát és (9) a-[3-metil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklö[3,2,0]hept-2--en-6-il]-«-(l-klór-2-brómetilidén)-ecetsav-diizopropilhidrazid. 9. példa 940 mg p-nitrobenzil-x-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6--diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a^(l-hidroxietilidén)--acetátot 14 ml tetrahidrofuránban feloldunk, hozzáadunk 0,61 ml trietilamint és 0,172 ml metánszulfonilkloridot, és —15 és — 20° közötti hőmérsékleten hűtve egy óra hosszat keverjük. A keletkezett p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tía-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2--én-6-il]-a-(l-metánszulfoniloxi-etilidén)-acetát oldatához 0,209 ml morfolint adunk, a reakciókeveréket — 15 és —20° közötti hőmérsékleten 1,5 óra hosszat, majd 0°-on 2 óra hosszat keverjük, mire p-nitrobenzil-a-[3--fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2--én-6-il]-a-(l -morfolino-etilidén)-acetát-oldatot kapunk. Ezt az oldatot — 15°-on hűtjük, hozzáadunk 0,174 ml piridint, majd 5 perc múlva 2,1 ml, literenként 1 mól brómot tartalmazó széntetrakloridot adunk hozzá, ugyanezen a hőmérsékleten további 15 percig keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük. A reakciókeveréket 50 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott 1,7 g terméket 10% vizet tartalmazó kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és 2: 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Ily módon 1,109 g (89,7%) p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2, 0]hept-2-én-6-il]-a-(2-bróm-l-morfolino-etilidén)Tacetátot és 85 mg (7,7%) p-nitrobenzil-a-[3-fenoximetil-7-oxo-4-tia-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-«-(2-bróm-l-morfolinoetil)-a-metánszulfonil-acetátot kapunk. Hasonló módon eljárva, de tetrahidrofurán helyett 14 ml N,N-dimetilformamidot használva ugyanezeket a 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
