171660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo(2,3-a)kinolizinek, sztereoizomerjeik és sóik előállítására
9 171660 10 és ezt a sót reagáltatjuk aztán az alkilezőszerrel, de eljárhatunk úgy is, hogy a karbonsavat valamilyen bázis jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő alkilezőszerrel. A találmány szerinti eljárás bármely lépésében, illetve a végtermék esetében a reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően, például amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel elkülönítjük, amennyiben a termék az oldatban marad, az oldatot, előnyösen vákuumban, szárazra pároljuk. A szárazra párolt anyagot valamilyen alkalmas iners szerves oldószerrel, mint amilyen a petroléter, kristályosítjuk. Az oldószer megválasztása a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságaitól függ. A reakcióelegyek feldolgozásánál úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyből a terméket valamilyen alkalmas iners szerves oldószerrel, például diklórmetánnal, diklóretánnal stb. extraháljuk, a szerves oldószeres oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kívánt esetben kristályosítjuk. A reakcióelegyből a kívánt terméket valamely iners szerves oldószerrel, például éterrel, ki is csaphatjuk és így a kivált anyagot szűréssel elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárással kapott racém vagy optikailag aktív cisz és/vagy transz (I) általános képletű vegyületeket — mely képletben R1; R 2 és X a fent megadottakkal egyező jelentésű — kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályositásnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek közé tartoznak például az alifás alkoholok, mint amilyen a metanol, etanol, az izo-propanol; az alifás éterek, mint amilyen a dietiléter stb. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével is tisztíthatjuk. Adszorbensként célszerűen Merck PF254+ 366 jelzésű szilikagélt használunk, futtatószerként pedig különböző oldószerkombinációk jöhetnek szóba, mint például benzol-metanol, előnyösen 14: 2 vagy 14: 3 elegye, eluálószericént előnyösen alifás étereket, mint amilyen a dietilétert, alifás ketonokat, mint amilyen az aceton, használunk. A találmány szerinti eljárással előállított valamely racém vagy optikailag aktív cisz és/vagy transz (I) általános képletű vegyületet — mely képletben R]( R 2 és X jelentése a fent megadottakkal egyező — kívánt esetben valamilyen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatunk. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid stb., a kénsav, a foszforsav; a szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, benzoésav, fahéjsav; az alkil-szulfonsavak, mint amilyen a metán-szulfonsav; aril-szulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav; a ciklohexil-szulfonsavak; az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutaminsav stb. A sóképzést előnyösen valamely iners oldószerben, célszerűen valamely alifás alkoholban, mint amilyen a metanol, végezzük úgy, hogy az (I) általános képletű bázist a fenti oldószerben oldjuk, majd addig adagoljuk hozzá a megfelelő savat, míg az elegy pH-ja enyhén savas lesz (körülbelül pH = 6-ig). Ezután a kivált (I) 5 általános képletű vegyületet — mely képletben Rlf R2 és X jelentése a fenti — megfelelő sóját a reakcióelegyből, előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint amilyen a dietiléter, történő kicsapással elkülönítjük. 10 Ha a találmány szerinti eljárás során a racém vagy optikailag aktív cisz és/vagy transz (II) általános képletű vegyületeket — mely képletben Rj, R2 és X jelentése a fent megadottakkal egyező — savaddíciós sóik 15 alakjában kapjuk, ezekből kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon valamilyen bázissal egy alkalmas oldószerben felszabadíthatjuk. A sóból való felszabadítást például úgy végezhetjük el, hogy a sót valamely alkalmas oldószerben 20 vagy oldószerekben, mint amilyen az aceton—víz elegy, oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk hozzá a bázis, mint amilyen a tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat, megfelelő mennyiségét. 25 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek — mely képletben Rj, R2 és X jelentése a fent megadottakkal egyező — legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás az optikai antipódok elkülönítésére is 30 kiterjed. A vegyületek rezolválását ismert eljárásokkal végezzük. A rezolválást végrehajthatjuk a találmány szerinti eljárás utolsó műveleti lépéseként, de eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső közbenső ter-35 mékeit, például a megfelelő karbonsavakat rezolváljuk és a hátralevő reakciólépéseket az optikailag aktív vegyületekkel hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési há-40 nyaddal, jól azonosítható formában állítunk elő (I) általános képletű vegyületeket, melyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal, az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a mágneses magrezonancia jelek ér-45 tékei is egyértelműen bizonyítják az (I) általános képletű vegyületeknek a mellékelt rajzon ábrázolt szerkezetét. A farmakológiai vizsgálatok alapján a találmány sze-50 rinti eljárással előállított vegyületek jelentős hemodinamikai hatással rendelkeznek, amely több árterületen bekövetkezendő értágulatban, vérnyomásesésben és pulzusszám változásban nyilvánul meg. 55 A vizsgálatok pentobarbitallal narkotizált kutyákon történtek. A végtagi véráramlást az „artéria femoralis"on mértük, az agyi véráramlásra az „artéria carotis interna" áramlásának mérésével kaptunk adatokat, a keringési érellenállásokat a vérnyomás és véráramlás 60 megfelelő értékeiből számítottuk. Az anyagokat intravénásán adtuk 1 mg/testsúly kg dózisban. A 6 állaton kapott, a beadás előtti állapothoz viszonyított értékek átlagát az alábbi táblázatban ad-65 juk meg. 5
