171660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo(2,3-a)kinolizinek, sztereoizomerjeik és sóik előállítására

11 17166° A találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több racém vagy optikailag aktív cisz és/vagy transz (I) általános képletű vegyületet — mely képletben R,, R2 és X a fentiekben megadott jelentésű —, mint hatóanya-5 got a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordo-10 zóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, oliva olaj stb., gumiarábikumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A ható-15 anyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy 20 zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érfék. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati 25 segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyásza-30 tilag ismert vegyületeket is tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, mely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészek-35 nek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti eljárás további részleteit az aláb-40 bi kiviteli példákban ismertetjük anélkül azonban, hogy oltalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. /. táblázat 1 mg/kg-os intravénás dózisra kapott változások középértékei Anyag í 2 3 4 5 6 D + 28 -2,3 + 2 -1,9 -37 + 12 E + 4 -0,4 0 0 0 - 2 F + 22 -1,9 + 24 -0,8 -20 + 6 G + 48 -3,7 + 18 -1,6 -31 + 21 H + 48 -2,2 + 45 -1,4 -21 + 45 1 + 60 -3,1 + 17 -1,1 -29 + 16 J + 45 -1,9 + 40 -1,2 -21 + 23 K + 6 -2,1 + 1 -0,5 - 1 0 L + 3 -2,1 + 5 -0,6 -12 0 vinkamin + 19 -1,5 + 0,9 -0,4 -19 -17 A táblázat adatai: 1. végtagáramlás (ml/min), 2. végtag keringési ellenállás (Hgmm/ml/min), 3. agyi áramlás (ml/min), 4. agyi keringési ellenállás (Hgmm/ml/min), 5. vérnyomás (Hgmm), 6. pulzusszám (l/min). D anyag: la-etil-l-(etoxi-karbonil-etü)-l,2,3,4,6,7,12,-12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, E anyag: loc-etil-l-(hidroxi-karbonil-etil)-l,2,3,4,6,-7,12,12b«-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, F anyag: la-etil-l-(izo-propoxi-karbonil-etil)-l,2,3,4,6,-7,12,12boc-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, G anyag: l«-etil-l-(izo-propoxi-karbonil-etil)-l,2,3,4,-6,7,12,12b(3-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, H anyag: lac-etil-l-(szek-butoxi-karbonil-etil)-l,2,3,4,-6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, I anyag: l«-etil-l-(szek-butoxi-karbonil-etil)-l,2,3,4,-6,7,12,12bß-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, J anyag: la-etil-l-(terc-butoxi-karbonil-etil)-l,2,3,4,6,-7,12,12bac-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, K anyag: loc-etil-Hn-oktiloxi-karbonil-etuH^SAőJ,-12,12bß-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, L anyag: la-etil-l-(n-oktiloxi-karbonil-etil)-l,2,3,4,6,-7,12,12b«-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin. A táblázat adataiból látható, hogy az izomer cisz és transz módosulatok minden esetben eltérő hatást mutatnak. A végtagi véráramlásra általában a transz módosulatok erősebben hatnak, míg az agyi áramlás fokozódást kiváltó hatás tekintetében a cisz módosulat kedvezőbb, ha az Rj jelentése propiloxi- vagy butiloxicsoport. Rövidebb lánc esetén (például ha az Rj jelentése etiloxi-csoport) ezen az érterületen is a transz konfiguráció az aktívabb. Az eredményekből látható, hogy az új anyagok többségének értágító hatása lényegesen meghaladja a vinkaminét. Hatékonyság szempontjából különösen azok a vegyületek értékesek, amely képletben Rj jelentése butiloxi-csoport. Az anyagok várható hatásos dózisa néhány tized mgtól 1 mg-ig terjedhet parenterális és orális adagolási mód mellett testsúly kg-onként. A dozirozást azonban mindenkor a beteg szükségletei és az orvos tapasztalata alapján, az adott eset követelményeinek megfelelően választjuk meg. Megjegyezzük, hogy a fentiekben megadott dózisok semmiképpen sem jelenthetik találmányunk vagy alkalmazásának korlátozását. 1. példa l-Etil-l-(metoxi-karbonil-etil)-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin belső sója (kiindulási anyag) 1,00 g (2,8 mmól) l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin-perklorátot 10 ml diklórmetánban szuszpendálunk és nitrogénáramban állandó keverés közben 2 ml 2 mólos nátriumhidroxid-oldat és 7,5 ml víz elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 5—10 percig keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk. A vízmentes oldathoz 1,2 ml metil-akrilátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Másnap a reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 8 ml petroléterrel eldörzsöljük, szűrjük és petroléterrel mossuk. A szárítás után 0,88 g l-etil-l-(metoxi-karbonil-etil)-l,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin belső sót állítunk elő narancspiros kristályok formájában. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6