171640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno [3,2-c]piridin és tieno [2,3-c]piridin előállítására
171640 3 4 b) 3-tienil-aldehidből kiindulva: A p-toluolszulfonilkloridot N-(2,2-dimetoxi-etil)-tienil-3-metilaminnal reagáltatjuk (kitermelés 84%), ez utóbbi vegyületet úgy kapjuk, hogy a 3 tienil- 5 aldehid és az aminoacetaldehid-dimetilacetál reakciójából származó Schiff-bázist nátriumbórhidriddel redukáljuk (kitermelés 96%). Az előállítást a B) reakcióvázlat szemlélteti. A (2a) általános képletű szulfonamidot ugyan- 10 csak két különböző módon állíthatjuk elő: a) 2-klórmetil-tiofént (3) képletű N-(2,2-dimetoxi-etil)-p-toluolszulfonamiddaI reagáltatunk (kitermelés 17%). Ezt a reakciót a C) reakció vázlat 15 mutatja. b) p-toluolszulfonilkloridot N-(2,2-dimetoxi)-etil-tienil-2-metilaminnal reagáltatunk (kitermelés 84%). A reakciót a D) reakció vázlat szemlélteti. 20 A (4a) képletű vegyületet 71%-os kitermeléssel kapjuk oly módon, hogy az (5a) képletű Schiff-bázist, amelyet 2-tienil-aldehid és aminoacetaldehid-dimetilacetál reakciójából kapunk (97%-os kitermeléssel), nátriumbórhidriddel redukáljuk. Ezt a 25 reakciót az E) reakcióvázlat mutatja. A két reakció típusnál az aminoacetaldehid-dimetilacetált alkalmazzuk a közbenső termék előállítására, de minden akadály nélkül használhatunk más NH2 -CH 2 -CH(OR) 2 általános képletű, külön- 30 böző alkoholokból előállított acetált is, ahol a -CH(OR)2 egy -CH(OC 2 H s ) 2 csoport vagy egy (6) képletű csoport. A (2) és (2a) általános képletű vegyületek ciklizálásának a körülményei változók lehetnek. A reak- 35 cióban az elegy alkotóinak különböző arányait használhatjuk vagy az etanolt dioxánnal, izopropanollal, butanollal és hasonlókkal helyettesíthetjük. A sósav helyett más erős ásványi savat, így hidrogénbromidot vagy kénsavat is használhatunk. A 40 reakcióhőmérséklet 50 C° és az elegy forráspontja közötti hőmérséklet lehet. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak, de a találmány nem korlátozódik csak a példákban bemutatott módszerekre. 45 1. példa tieno[3,2-c]piridin előállítása 50 a) 3-brómmetil-tiofénből kiindulva 19 g (0,1 mól) p-toluolszulfonilklorid 100 ml klroformmal készített oldatát erőteljes keverés 55 közben cseppenként bevisszük 10,5 g (0,1 mól) aminoacetaldehid-dimetilacetál, 10,5 g nátriumkarbonát, 100 ml kloroform és 50 ml víz elegyébe. Az elegyet hat óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána a kloroformos fázist elkülönítjük, vízzel 60 mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 24 g világos olajat kapunk (kitermelés 95,6%), amely a (3) képletű vegyület és amelyet minden tisztítás nélkül alkalmazhatunk a következő lépésben. 65 42,5 g (0,164 mól) ily módon előállított (3) képletű szulfonamid, 30,5 g (0,175 mól) 3-brómmetil-tiofén, 45 g vízmentes káliumkarbonát és 250 ml száraz etanol elegyét 21/2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot izopropiléterben felvesszük. Ily módon 45,5 g kristályos tömeget kapunk (kitermelés 78%) amely a (2) képletű szulfonamid. b) 3-tienil-aldehidből kiindulva Egy Dean-Stark vízleválasztóval és visszafolyató hűtővel felszerelt edénybe beviszünk 22,4 g (0,2 mól) 3-tienil-aldehidet, 23,1 g (0,2 mól) aminoacetaldehid-dimetilacetált és 45 ml benzolt. Az elegyet addig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, ameddig a reakció folyamán elméletileg képződő vizet fel nem fogjuk. Ezután a benzolt lepároljuk, a maradék olajat desztilláljuk és így 38,2 g (5) képletű Schiff-bázist kapunk (kitermelés 96%). Forráspont 86-90 C°/0,lHgmm. 43,8 g (0,2 mól) (5) képletű vegyületet feloldunk 185 ml etanolban és az oldatba kis adagokban beviszünk 12,5 g (0,33 mól) nátriumbórhidridet. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk és utána 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az alkoholt csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 250 ml 20%-os vizes ecetsavban felvesszük. Az oldatot éterrel mossuk, utána ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és újból éterrel extraháljuk. Az éteres frakciókat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és utána csökkentett nyomáson bep'ároljuk. Ily módon 31,4 g (kitermelés 71%) olajos maradékot kapunk, amely a (4) képletű amin-vegyület. 57,15 g (0,3 mól) p-toluolszulfonilklorid 400 ml kloroformmal készített oldatát erőteljes keverés közben cseppenként bevisszük 61 g (0,3 mól) (4) képletű vegyület (amelyet a fenti módon állítottunk elő), 31,8 g nátriumkarbonát, 400 ml kloroform és 250 ml víz elegyébe. Az elegyet keverés közben 4 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, utána a kloroformos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot, amely gyorsan masszává áll össze, 200 ml izopropiléter és 30 ml izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 89,5g (hozam 84%) (2) képletű szulfonamidot különítünk el szűréssel. c) tieno[3,2-c]piridin előállítása 25 g (2) képletű szulfonamidot, amelyet akár 3-brómmetil-tiofénből, akár 3-tienil-aldehidből állítottunk elő, 80 ml 12 n sósavval és 500 ml dioxánnal elegyítünk, majd az egészet 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékot vízben felvesszük. A vizes oldatot ezután éterrel extraháljuk, híg nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal újból extraháljuk. 2
