171603. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 7-(D-2-amino-2-fenilacetamidol)- 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1976. IX. 06. (KA-1472) Jugoszláviai elsőbbsége: 1975. XII. 05. (P 3070/75) Közzététel napja: 1977. IX. 28. Megjelent: 1978. IX. 30. 171603 Nemzetközi osztályozás: C07D 501/22, 50Í/32 Feltalálók: dr. Japelj Miha vegyészmérnök, Novo Mesto, dr. Hohnjec Mariján vegyészmérnök, Zágráb, Vitezic Natalija vegyészmérnök, Novo Mesto, dr. Jerman Peter gyógyszerész, Novo Mesto, Jugoszlávia Tulajdonos: KRKA farmacevtika, kemija, zdravilisca, Novo Mesto, Jugoszlávia Uj eljárás 7-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-3-meíil-cef-3-em-4-karbonsav előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás I képletű 7-[D-2-amino-2-fenilacetami do]-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav előállítására, oly módon, hogy II képletű D-fenüglicint III képletű tiofoszgénnel ciklizálunk 80— 120C° hőmérsékleten, és a kapott IV képletű s közbenső vegyületet a 4-fenü-tiazolidin-2,5-diont az V képletű 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavval 5—25 C° hőmérsékleten kondenzáljuk. A D-fenilglicin és a tiofoszgén heterociklizálási 10 reakcióját vízmentes, inert oldószerekben, előnyösen dioxánban végezzük. Mindegyik kiindulási anyag közismert és a kereskedelemben kapható vegyszer. A 4-fenil-tiazolidin-2,5-<iion és a 7-amino-3-metil- cef • 3 - e m-4-karbonsav-(7-amino-3-dezacetoxi-cefalo- 15 sporánsav) kondenzációs reakcióját vizes oldatokban, illetve vizes szuszpenziókban végezzük, a közegek pH-értékétől függően. Előnöysen 5-5,6 pH-értékű vizes szuszpenziót alkalmazunk. Az I képletű vegyület széles hatásspektrumú, 20 félszintetikus cefalosporin-antibiotikum, amelyet ugyanúgy alkalmazunk, mint a hasonló többi széles hatásspektrumú antibiotikumot. Különösen kemoterápiás szerként használható az ampicillin-rezisztens mikroorgazizmusok Escherichia coli és Proteus 25 mirabilis által okozott fertőzések ellen. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület a szakirodalomban már leírt, ismert vegyület [J. S. Welles, R. O. Froman, W. R. Gibson, N. V. Owen és C. R. Anderson, Antimicrob, Ag Chemother. 489(1968)]. 30 Az I képletű 7-[D-2-amino-2-fenilacetamido]-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat eddig valamely, az amino-csoporton védett D-fenilglicin és aktivált karboxil-csoportú 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav kondenzációjával állították elő. A fenilglicin amino-csoportját, védelme céljából, enaminná vagy N-oxikarbonil-származékká alakítják, míg a karboxil-csoportot kevert anhidriddé alakítva aktiválják. A mi találmány szerinti eljárásunk a ciklizálás segítségével egyidejűleg védi az amino-csoportot és aktiválja a karboxil-csoportot. Az ismert eljárásoknál a kondenzáció után még külön el kell távolítani az amino-csoport védőcsoportját. A találmány szerinti eljárásnál semmiféle ilyen utólagos reakciót nem kell végezni, mivel a kondenzációval közvetlenül a végtermékhez jutunk. A legalkalmasabb ismert eljárás fenilglicinklorid-hidrokloridot alkalmaz, ami azért nem célszerű, mert ilyenkor a kondenzációs reakcióhoz a 7-amino-dezacetilcefalosporánsav-észtereket, például a -trimetilszilil-, -dimetilszilil-, triklóretil- vagy trifeniimetilésztereket kell alkalmazni. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárás értelmében a szabad 7-amino-dezacetilcefalosporánsavat használjuk. A találmány szerinti eljárás leglényegesebb előnye az, hogy a reakció közben nem szabadul fel sósav, és így elmarad — az egyébként - elkerülhetetlen sósav-171603