171603. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 7-(D-2-amino-2-fenilacetamidol)- 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav előállítására
171603 eltávolítás. Az ismert eljárásoknál egyébként a számított: sósavat dimetilanilin segítségével kötik meg, amelyről közismert, hogy tumorképző hatású. A végtermékben talált: engedélyezett dimetilanilin-mennyiségek éppen ezért igen alacsonyak, ezért az ismert eljárásoknál a teljesen 5 tiszta végtermék előállítása céljából problémát okoz a dimetilanilin eltávolítása a végtermékből. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a közbenső vegyületet, a 4-fenil-tiazolidin-2,5-diont 10 egyszerű és gazdaságos szintézissel, a D-fenilglicin és a tiofoszgén közvetlen heterociklizálásával kapjuk. A 4-fenil-tiazolidin-2,5-dion eddig ismert egyetlen szintézise nagyon drága három-fázisos eljárás volt. Ezt 15 a szintézist I. Z. Siemion, W. Steglich és L. Wilschowith, Roczniki Chemii 46, 21 (1972) cikk írja le. A találmány szerinti eljárást az alábbi példa 20 szemlélteti, minden korlátozó jelleg nélkül: C =55,94%, N = 7.25%, C =56,23%, N = 7,22%, H = 3,65%, H = 3,92%, 1. példa a) 5,0 g (0,033 mól) D-fenilglicint 100 ml vízmentes dioxánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 7,5 ml (0,1 mól) tiofoszgént adunk. A reakciókeveréket ezután keverés közben a visszafolyatás hőmérsékletéig (90 C°) hevítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat. A reakció befejeztével 60 C° hőmérsékleten és 50Hgmm nyomáson olajos konzisztenciáig ledesztilláljuk a dioxánt, majd szilikagél-oszlopon (50 g, részecskenagyság: 0,05-0,2 mm) 150 ml kloroformmal kromatografáljuk. Az eluálást 350 ml 20:1 arányú kloroform-metanol-eleggyel végezzük. Az oldószer 40 C° hőmérsékleten és 50 Hgmm nyomáson történő lepárlása után közbenső vegyületként 2,85 g (45%) fehér, kristályos 4-fenil-tiazolidin-2,5-diont kapunk. Op.: 140-143 C°. A kapott közbenső vegyület szerkezetét IR és NMR spektrumok segítségével igazoltuk. Elemanalízis C9H 7 N0 2 S összegképlet alapján: 25 30 35 40 45 b) 2,14 g (0,01 mól) 7-amino-3-metil-cef-3-em4--karbonsavat 100 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzió pH-ját 1 n nátriumhidroxid-oldat segítségével 5,6-ra állítjuk be. A szuszpenziót ezután lehűtjük 5 C°-ra, majd keverés közben hozzáadunk 2,9 g (0,015 mól) la) példa szerinti 4-fenil-tiazolidin-2,5-diont, és a reakcióelegyet 2 óra hosszat 5 C° hőmérsékleten, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután DICALITE-rétegen (DICALITE-Europe, Milano, Olaszország) szűrjük, a szűrletet 1 n sósav-oldattal pH = 5,0 értékig savanyítjuk, majd 40 C° hőmérsékleten és 50 Hgmm nyomáson 20 ml térfogatra koncentráljuk. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után leválasztjuk az el nem reagált (0,2g-nyi) 7-amino-3-metil-cef-3-em-4--karbonsavat és leszűrjük. A szűrletet 10ml-re bepároljuk és a kivált nyersterméket kétszer 10 ml acetonnal mossuk. 2,5 g (79%) tiszta 7<D-2-amino-2--fenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Op.: 181-184 C°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I képletű 7-[D-2-amino-2-fenilacetamido]-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a II képletű D-fenilglicint a III képletű tiofoszgénnel ciklizáljuk 80-120 C° hőmérsékleten, és a kapott IV képletű közbenső vegyületet, a 4-fenil-tiazolidin-2,5-diont az V képletű 7-amino-3--metil-cef-3-em-4-karbonsawal 5-25 C° hőmérsékleten kondenzáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az első lépést a ciklizálást vízmentes, inert oldószerben, előnyösen dioxánban végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a második lépést, a koncenzációt vizes oldatban, 5-5,6 pH-értéken végezzük. 1 rajz, 5 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 784523 - Zrínyi Nyomda 2
