171572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin, leurozidin és leurozidin és leurokrisztin származékainak előállítására
5 171572 6 R", R'" és R"" jelentése az előbbi, de R' jelentése hidrogénatom, származékai, illetve, a vinblasztin (dezformil-leurokrisztinként is ismert) melyben 5 R'. jelentése acetilcsoport, R" jelentése hidrogénatom, R"' és R"" jelentése hidroxilcsoport, illetve etilcsoport, vagy dezacetil-dezmetil-vinblasztin (vagy dezacetil- 10 -dezformil-leurokrisztin), melyben R' és R" mindegyikének jelentése \ hidrogénatom, és R'" és R""jelentése hidroxilcsoport, 15 illetve etilcsoport, vagy leurozidin, melyben R' jelentése acetilcsoport, R" jelentése metilcsoport és R'" jelentése etilcsoport és 20 R"" jelentése hidroxilcsoport, vagy dezmetil-leurozidin, melyben R', R'" és R"" jelentése az előbbi, de R" jelentése hidrogénatom, 25 vagy a dezacetil-dezmetü-leurozidin, melyben R' és R" jelentése hidrogénatom, R'" jelentése etilcsoport és R"" jelentése hidroxilcsoport, 30 vagy a dezacetil-leurozidin, melyben R' jelentése hidrogénatom, R" jelentése metilcsoport, R"' és R"" jelentése etilcsoport, 35 illetve hidroxilcsoport, származékai. Mindegyik esetben a „dezacetil" meghatározás a komplex indol-dihidroindol gyűrűrendszer 4-helyzetű hidroxilcsoportján acetilcsoport nélküli származékra vonatkozik. 40 Az I általános képletű vegyületek származékai azok, melyekben bizonyos ismert indol-dihidroindol alkaloidok 3-helyzetű metoxikarbonil-csoportját hidrazido-karbonil-csoporttá, azidokarbonil-csoporttá, karboxamidocsoporttá vagy ezek szárma- 45 zékaivá alakítjuk. Ezen származékok nem mindegyike állítható elő a megszokott egyetlen eljárással. Azok a vegyületek, melyeknél az í általános képletű vegyület R csoportja-NH2, -NH-NH 2 vagy -NH-CH3 csoport, a következőmódon állít- 5 0 hatók elő: vinblasztint, leurokrisztint, leurozidint, dezmetil-vinblasztint, dezmetil-leurozidint vagy ezek megfelelő 4-dezacetil vegyületet ammóniával, metilaminnal vagy hidrazinnal reagáltatva a megfelelő amid, N-metil-amid, vagy hidrazid képződik. Intakt 55 4-acetil-csoporttal rendelkező kiindulási anyag reakciójának terméke rendszerint vegyületek keveréke, melyben a 3-helyzetű-metoxikarbonil-csoport karboxamid-, N-metil-karboxamid- vagy hidrazidokarbonil-csoporttá alakul, ugyanakkor a 4-helyzetű 60 acetilcsoport részben vagy teljesen lehasad. Tisztítás céljából, az így előállított 4-dezacetil származék kromatográfiával szétválasztható. Azok a találmány szerinti vegyületek, melyekben 6S Rjeleníése-N(CHS ) 2 -NH-alk-X csoport -melyben X jelenté se hidrogénatom, cianocsoport vagy fenilcsoport - vagy -NH-alk-Am és alk és Am jelentése a megadott, a következő módon állíthatok elő: a 3-metoxikarbonií-vegyület és vízmentes hidrazin reakciójával kapott I általános képletű hidrazidot, mely képletben R jelentése -NH-NH2 csoport, a szokásos módon, nitrozálőszerrel, mint salétromossawal, mtrozil-kloriddai, nitrogén-tetroxiddal, amil-nitrittel vagy hasonló reagenssel reagáltatva, megfelelő aziddá alakítjuk. Az így előállított 3-azadot ezután HN(CH3 ) 2 , NH 2 -alk-X, vagy NH 2 -alk-Am képletű primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk, mellyel a kívánt I általános képletű 3-amidot kapjuk. Ez a 3-azid-amin reakció a 4-helyzetű acilcsoportra nem hat, mely a reakció és feldolgozás folyamán változatlanul megmarad. Az előbbi azid-amin átalakítást Stoll és Huffman: Helv. Chim. Acta, 26, 944 (1943), valamint a 2 090 429 és 3 090 430 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás eljárása szerint folytatjuk le. A 4-helyzetben acetilcsoporttal rendelkező vegyületek, mint ahogy azt előbb megadtuk, a vinblasztin, leurokrisztin vagy leurozidin közvetlenül ammóniával, metil-aminnal vagy hidrazinnal lefolytatott reakciója után, a 4-acetil-származék 4-dezacetil-származéktól való elválasztásával állíthatók elő, és hidrazid esetében, az aziddá történő átalakítást követő azid és amin reakciója I általános képletű amidot eredményez. Sokkal általánosabban, bázikus körülmények között, a 4-acetil-csoport miatt a hidrazan-azid-amid reakciószakaszt 4-dezacetil-származékkal folytatjuk le. Általában, az előbbi I általános képletű 4-dezacetil-amid alifás anhidriddel vagy savkloriddal acilezhető, így a megfelelő 4-acetát, -propionát vagy -butirát állíthatók elő. Az acilezési reakcióban az (1—3 szénatomos)-alkil-COCl, vagy az [(1-3 szénatomos)-alkil-CO]20 képletű savanhidrid alkalmazható. A vinblasztin vagy leurokrisztin acilezésére előnyös eljárást ír le a 3 392 173 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, melyben a reakció első terméke a diacilszármazék, melyet szelektív hidrolizálnak 4-acetil-vegyületté. A szelektív acilezést vagy a többszörös acilezést követő szelektív hidrolízist magába foglaló más eljárás a 4-acil-származékok előállítására alkalmazhatók. Ezek azok a bizonyos feltételek, melyeket szem előtt kell tartani, ha az acilezési eljárást kívánjuk lefolytatni. Az első esetben, mely a szakember számára nyilvánvaló, az 1-dezformil-leurokrisztin (1-dezmetil-vinblasztin), vagy az 1-dezmetil-leurozidin acilezése N-I acilezést eredményez. Ezért az 1-dezformil- vagy 1-dezmetil-vegyületet formilezni, acilezni vagy alkilezni kell, hogy a 4-helyzetben végzett acilezési eljárás előtt a kívánt 1-szubsztituált vegyület képződjön. Ezen túlmenően, ha a 3-helyzetű karboxamidcsoport acilezhető csoportot, vagyis aminpcsoportot tartalmaz, a 4-helyzetben végzett acilezési eljárást az azid-amid reakció előtt kell lefolytatni, mely végül 3-karboxiamid-csoportot 3
