171572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin, leurozidin és leurozidin és leurokrisztin származékainak előállítására

3 171572 4 A találmány tárgya továbbá, dózisegység formájában adagolásra alkalmas, daganatgátló hatású gyógyászati készítmény előállítására, mely dózisegység valamely I általános képletű vegyület sóját hatásos mennyiségben, 0,1-1,0 mg/kg testsúly mennyiségben gyógyászati hígító anyag jelenlétében tartalmazza. A találmány lehetővé teszi a kóros daganatok kezelését, daganatos betegségben szenvedő emlősnek az I általános képletű vegyület sóját 0,1-1,0 mg/kg testsúly hatásos mennyiségben adagolva. Több természetes eredetű alkaloid nyerhető ki a Vinca roseaból [Gatharanthus roseus -piros-télizöld], melyeket az állatok kísérleti rosszindulatú daganatainak kezelésében aktívnak találtak. Ilyen a leurozin (3 370 057 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), vinkaleukoblasztin (vinblasztin) (3 097 137 számú Amerikai" Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), leurozidin (vinrozidin) és leurokrisztin (vinkrisztin) (mindkettő a 3 205 220 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Ez a két alkaloida, a vinblasztin és leurokrisztin, kereskedelmi termék, és mint gyógyszer rosszindulatú daganatok, különösen az emberi leukémia és hasonló betegségek kezelésére szolgál. A forgalomba levő vegyületek közül leukémia kezelésére a leurokrisztin a legaktívabb és leghasznosabb szer, ugyanakkor' ez a Vinca rosea legcsekélyebb mennyiségben előforduló daganatgátló alkaloidja. A Vinca-alkaloidok kémiai módosítása meglehetősen korlátozott. Elsősorban a molekulaszerkezet rendkívül komplex, és így kémiai reakciókat, mely a molekula funkciós csoportjaira hat, nehéz lefolytatni. Másodszor, a Vinca rosea frakcióból kívánt kemoterápiás tulajdonságokkal nem rendelkező alkaloidokat nyernek ki, és ezek szerkezetének meghatározása azon következtetéshez vezet, hogy a vegyületek teljesen hasonlítanak az aktív alkaloidokhoz. A daganatgátló aktivitást tehát a specifikus szerkezet rendkívüli mértékben korlátozza, így kevés lehetőség van arra, hogy az ilyen szerkezetű vegyületek módosításával aktívabb származékok legyenek előállíthatók. A fiziológiailag aktív alkaloidok eredményes módosítása közül megemlítjük a dihidro-vinblasztin előállítását (3 352 868 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és a 4-acetilcsoport (a vinblasztin gyűrűrendszer 4. számú szénatomja, lásd I általános képlet) kicserélését nagyobb szénatomszámú alkanoilcsoportra vagy nem rokon acilcsoportra (lásd a 3 392 137 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Ezek közül több származék képes a P 1534 leukémiával beoltott egerek életben maradását meghosszabbítani. Az egyik származék, melyben a vinblasztin 4-acetilcsoportját klór-acetil-csoportra cserélték ki, szintén hasznos intermedier a szerkezetében módosított vinblasztin-vegyületek előállítására, melyben a vinblasztin C—4 acetilcsoportját, N,N-dialkil-glicil-csoportra cserélik ki (lásd a 3 387 001 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Ez utóbbi származék kémiai reakciója során egy intermedier vegyület, mégpedig a 4-dezacetil-vinblasztin képződik. Ezt az intermediert, melyben 4-acetilcsoport hiányzik, vagyis, melyben a hidroxilcsoport nem észterezett, a P 1534 egér-leukémiával szemben csekély in vivo kemoterápiás akti-5 vitással rendelkező, toxikus anyagként írják le. [Hargrove, Lloydis, 27, 340 (1964)1. Leurozin előállítását ismerteti Neuss és munkatársai, Tetrahedron, Letters, 9, 811-816 (1967). A közlemény szerint leurozidint vízmentes hidrazin 10 jelenlétében, metanol nélkül, visszafolyatás közben forralva leurozidin-hidrazidot kapnak. Az I általános képletű vegyületek -alk-Am és -alk-X csoportjait a következőkkel szemléltet-15 jük: metil-, 2-metil-pentil-, izohexil-, izopentil-, n-pentil-, n-hexil-, szek-hexil-, etil, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, ciano-metil-, ciano-etil-, 5-ciano-n-pentil-, 2-dimetil-amino-etil-, benzil-, fenetil-, 4-fenilbutil-, dimetil-amino-metil-, 2-dimetil-amino-20 -propil-csoport és hasonlók. Az aminbázisok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak képzésére alkalmas savak például a szervetlen savak, mint a hidrogén-klorid, hidrogén-25 -jodid, salétromsav, foszforsav, foszforossav, kénsav, hidrogén-bromid, salétromossav és hasonlók, valamint a szerves savak sói, mint az alifás mono- és dikarboxilátok, fenil-szubsztituált alkanoátok, hidroxi-alkanoátok és alkándioátok, aromás savak, ali-30 fás és aromás szulfonsavak és hasonlók. Ilyen gyógyászatilag elfogadható sók például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfát, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, 35 jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebaceát, fumarát, maleát, butill,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, 40 hidroxi-benzoát metoxi-benzoát, ftalát, tereftalát, benzolszulfonát toluolszulfonát, klór-benzolszulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktat, 2-hidroxi-butirát, glikolát, maloát, tartarát, metánszulfonát, propán-45 szulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és hasonlű sók. Az I általános képletű vegyületek — ahol R hidroxilcsoport - közé tartozik a vinblasztin, melyben 50 R' jelentése acetilcsoport, R" jelentése metilcsoport, R'" jelentése hidroxilcsoport és R"" jelentése etilcsoport, 55 vagy a dezacetil-vinblasztin, melyben R", R'" és R"" jelentése az előbbi, de R' jelentése hidrogénatom, vagy a leurokrisztin, melyben 60 R' jelentése acetilcsoport, R" jelentése formilcsoport, R'" jelentése hidroxilcsoport és R"" jelentése etilcsoport, 65 vagy a dezacetil-leurokrisztin, melyben 2