171562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-helyettesített új nitroimidazolok előállítására
171562 13 14 azt gőzfürdőn kristályos csapadék keletkezéséig melegítjük. Szűrés után a kristályokat alkohol-éter --eleggyel mossuk és metil-alkoholból átkristályosítjuk. Op. = 192-195 C°. 5. példa 8,0 g 1 <benzil-tiokarbamoil>2-oxo-3-[l -metil-5--nitro-imidazolil-(2)]-2,3,4,5-tetrahidro-imidazol 80 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához 5 ml tömény kénsavat adunk, és az oldatot gőzfürdőn 2 napon keresztül melegítjük. A maradékot vízzel hígítjuk, szűrjük, majd etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz étert adva csapadék válik ki, amelyet etil-acetát-éter-elegyből átkristályosítva kapjuk a 113-115 C°-on . olvadó 1 -(benzil-karbamoii)-2-oxo-3-[ 1 -metil-5-nitro-imidazolil<2)]-2,3,4,5-tetrahidro-imidazolt. 6. példa 1.5 g 50%-os nátrium-hidrid 10 ml száraz dimetil-formamidban készített szuszpenziójához keverés közben, 15 perc alatt adjuk hozzá 5,3 g 1 -(etü-tiokarbamoil)-2-oxo-tetrahidro-imidazol 20 ml száraz dimetü-for mamidban készült oldatát. A reakciókeveréket nitrogén légkörben 50 C°-on 30 percig keverjük, 5 perc alatt hozzáadjuk 4,5 g 1 -metil-2-metilszulfonil-5-nitro-imidazol 10 ml száraz dimetil-formamidban készített oldatát, majd a rendszert 100 C°-on 4 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml vízzel dörzsöljük, etilén-dikloriddal kivonatoljuk és nátriumszulfáton szárítjuk. A bepárolt maradékot ezután szilikagélen kromatografáljuk. Kloroform és 2% metil-alkohol elegyével eluálva kapjuk meg az l-(etil-tiokarbamoil)-2-oxo-3-[l-metil-5-nitro-imidazol-(2)]-tetrahidro-imidazolt, amely a metilén-diklorid-hexán-elegyből végrehajtott átkristályosítás után 213C°-on olvad. A kiindulási vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 8.6 g etilén-karbamid és 8,7 g etil-izocianát keverékét 100C°-on 4 órán át melegítjük. Lehűlés után a terméket etil-alkohol-éter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 135-136 C° olvadáspontú 1 -(etil-tiokarbamoil)-2-oxo-tetrahidro-imidazolt kapjuk. 7. példa 2,2 g 50%-os nátrium-hidrid 10 ml száraz dimetil-formamidban készített szuszpenziójához 15 perc alatt és keverés közben hozzáadjuk 8,7 g l-(N,N-dimetil-szulfamoil)-2-oxo-tetrahidro-imidazol 20 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát. A reakciókeveréket nitrogén légkörben 50 C°-on 1 órán át keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 9,25 g 1-metil-2-metilszulfonil-5-nitro-imidazol 20 ml száraz dimetil-formamidban készített oldatát. A reakciókeveréket keverés közben és nitrogén-légkörben 95 C°-on 3 órán át melegítjük. A kapott oldatot vákuumban desztilláljuk, és a maradékot 45 ml vízzel dörzsöljük. A keletkezett szuszpenziót etilén-dikloriddal kivonatoljuk, majd a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot hexánnal mossuk és 5 acetonnal dörzsöljük. Metilénklorid-éter-elegyből végrehajtott átkristályosítás után az l-(N,N-dimetil-szulfamoil)-2-oxo-3-[l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahidro-imidazol keletkezik, amely 217C°-on olvad. 10 A kiindulási vegyületként alkalmazott l{N,N-dimetil-szulfamoil)-2-oxo-tetrahidro-imidazolt a következőképpen állíthatjuk elő: 17,2 g etilén-karbamid és 28,7 g N,N-dimetil-15 -szulfamoiHclorid keverékét 100C°-on 3 órán át melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, és 100 ml metil-alkohollal dörzsöljük. A maradékot szűrjük, szárítjuk, majd kloroform és 5% metil-alkohol oldatában oldjuk, és 150g szilikagélből készült oszlo-20 pon kromatografáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciót 2% metil-alkoholt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, majd metiléndiklorid-hexán-elegyből átkristályosítjuk. A termék 129 C°-on olvad. 8. példa 34,4 g etilén-karbamid és 54,2 g NJM-dietil-karbamoil-klorid keverékét nitrogén-légkörben 110C°-on 30 3 órán át melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, 200 ml acetonnal hígítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A terméket 450 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk. A célterméket tartalmazó frakciót 3% metil-alkoholt tartalmazó kloroformmal 35 eluáljuk. Az l-(N,N-dietU-karbamoii)-2-oxo-tetrahidro-imidazolt színtelen olaj alakjában kapjuk. 5,8 g 50%-os nátrium-hidrid 20 ml száraz dimetil-formamidban készült szuszpenziójához keverés közben, 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk 22 g 40 fenti módon előállított 1 <N,N-dietil-karbamoil)-2--oxo-tetrahidro-imidazol 40 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát. A reakciókeveréket nitrogén-légkörben 50 C°-on egy órán át keverjük. E rendszerhez ezután egyszerre adjuk hozzá 24,6 g 45 l-metil-2-metilszulfonil-5-nitro-imidazol 40 ml száraz dimetil-formamidban készített oldatát. A reakciókeveréket a 6. példában ismertetett módon dolgozzuk fel, és a kapott 36 g maradékot 360 g szilikagélből készült oszlopon kromatogra-50 faljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciót 2,5% metil-alkoholt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A metiléndiklorid-hexán-oldószerelegyből végrehajtott átkristályosítás után kapott l{N,N-dietil-karbamoil)-2-oxo-3-[l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahid-55 ro-imidazol 133C°-on olvad. 9. példa 60 24,5 g 50%-os nátrium-hidrid 100 ml száraz dimetil-formamidban készült szuszpenziójához keverés közben, 15 perc leforgása alatt hozzáadjuk 78,5 g 1 -(N,N-dimetitkarbariioi^2-oxp-tetrahidro-imidazol 150 ml száraz dimetil-formamidban készített olda-65 tát. A reakciókeveréket nitrogén-légkörben 7
