171562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-helyettesített új nitroimidazolok előállítására

171562 15 16 50C°-on egy órán át keverjük, majd 10 perc alatt hozzáadjuk 102,5 g l-metil-2-metilszulfonil-5-nitro-imidazol 100 ml dimetil-formamidban készült oldatát. Az így kapott rendszert nitrogén-légkörben és keverés közben 3 órán át 100C°-on melegítjük. A 5 reakciókeverék feldolgozását a továbbiakban a 6. példában ismertetett módszer szerint végezzük. A metiléndiklorid-hexán-oldószerelegyből végrehajtott átkristályosítás után kapott l{N,N-dimetil-karba mo il)-2-oxo-3-[ 1 -metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetra- 10 hidro-imidazol 190-191 C°-on olvad. A kiindulási vegyületként alkalmazott l-(N,N-dimetil-karbamoil)-2-oxo-tetrahidro-imidazolt a következőképpen állíthatjuk elő: 86 g etilén-karbamid és 118 g N,N-dirnetil-karba- 15 moil-klorid keverékét 200 ml etilén-dikloridban 3 órán 4t nitrogén-légkörben és visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A reakciókeveréket ezután bepároljuk, és a maradékot klroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 1,5 g szilikagélből ké- 20 szített oszlopon kromatografáljuk. A célvegyületet tartalmazó frakciót 5% metil-alkoholt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A metiléndiklorid-hexán-elegyből végrehajtott átkristályosítás után kapott termék olvadáspontja 134-136 C°. 25 10. példa a) 4,5 g 50%-os nátrium-hidrid 10 ml száraz dimetil-formamidban készített szuszpenziójához 30 15 perc leforgása alatt és keverés közben hozzáadjuk 16 g l-etilszulfonil-2-oxo-tetrahidro-imidazol 30 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát. A reakciókeveréket nitrogén-légkörben 50 C° hőmérsékleten 45 percig keverjük. Most egyszerre 35 hozzáadjuk 18,5 g l-metil-2-metilszulfonil-5-nitro-imidazol 30 ml száraz dimetil-formamidban készített oldatát és a rendszert 3 órán át 100 C°-on melegítjük. Ezt követően a reakciókeveréket a 6. példában ismertetett módszer szerint dolgozzuk 40 fel. A kapott nyersterméket metiléndiklorid-hexán-elegyből kristályosítjuk át. Az ily módon kapott 1 -( et il-szulfonil)-2-oxo-3-[ 1 -metil-5-nitro-imidazolil<2)]-tetrahidro-imidazol 176-177 C°-on olvad. b) A szükséges kiindulási vegyületet a követ- 45 kezőképpen állíthatjuk elő: 29,2 g etilén-karbamid és 43,7 g etán-szulfonil-klorid keverékét 3 órán át HOC -on melegítjük. A reakciókeveréket 30 ml metil-alkohollal dörzsöl- 50 jük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 750 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, amelyről a célvegyületet tartalmazó frakciót 5% metfl-alkohol-tartalmú kloroformmal 55 eluáljuk. A kristályos anyagot metiléndiklorid-hexán-oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 1 -(etil-szulfonil)-2-oxo-tetrahidro-imidazol 114-116 C°-on olvad. 11. példa A 10. példa a) részében leírthoz hasonló módon, 5,8 g l-(4-fluorfenil-szulfonil)-2-oxo-tetrahidro-imidazolból és 5,0 g l-metil-2-metilszulfonil-5-nitro-imidazolból kiindulva, a 198-200 C°-on olvadó 1 -( 4-fluor-fenilszulfonil)-2oxo-3-[ 1 -metil-5-nitro-imidazolil-(2)]'itetrariidro-imidazolt kapjuk. A szükséges fent említett kiindulási vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: 17 g etilén-karbamid és 19,5 g p-fluor-fenilszulfonil-klorid keverékét 3 1/2 órán át 100 C°-on melegítjük. A maradékot metilalkohol-víz-elegyből átkristályosítva az 1 -(4-fluor-fenilszulfonil)-2-oxo-tetrahidro-imidazolt kapjuk, amely 183—185 C°-on olvad. 12. példa 0,1 g 50%-os nátrium-hidrid 2 ml száraz dimetil-formamidban készített szuszpenziójához csepegtetve adjuk hozzá 0,4 g 2-oxo-3-[l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahidro-imidazol 8 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 0,2 g metil-izocianát 2 ml száraz dimetil-formamidban készített oldatát, és az így kapott rendszert 3 órán át 100 C°-on melegítjük. A reakciókeveréket a 6. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A maradékot 40 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, és a célvegyületet tartalmazó frakciót 5% metil-alkoholt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Ily módon az l-(metil-karbamoil)-2-oxo-3-[l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)]4etrahidro-imidazolhoz jutunk, amely 176-177 C°-on olvad. 13. példa 1,3 g 50%-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridből és 20 ml vízmentes dimetil-formamidból szuszpenziót készítünk. E szuszpenzióhoz keverés közben cseppenként adjuk hozzá 5,41 g 1-piperidinokarborűl-2-oxo-tetrahidro-imidazol 15 ml dimetil-formamidban készített oldatát, miközben a hőmérsékletet állandó értéken tartjuk. A reakció hőmérsékletét 50 C°-ra állítjuk be, és a reakciókeveréket 30 percig keverjük. A rendszerhez ezután 20 perc leforgása alatt, cseppenként hozzáadjuk 5,12 g 1 -metil-2-metÜszulfoml-5-nitro-irnidazol 20 ml dimetil-formamidban készített oldatát, majd a rendszer hőmérsékletét 95C°-ra emeljük, és egy órán át ezen az értéken tartjuk. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot izopropil-éter (5:1) kezeljük. A keletkezett színtelen granulátumot etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 1-piperidinokarbonil-2-oxo-3-[l-metil-5-nitro-imidazolil-(2)]-tetrahidro-imidazol 152C°-on olvad. 14. példa 1,92 g ásványolajban diszpergált 50%-os nátrium-hidrid és 25 ml vízmentesített dimetil-formamid kevert szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 8