171558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-oxadiazol-származékok és sóik előállítására
3 171558 4 3-[S-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-metil]-tiopropionsav és észterei, 2-[(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-metil-tio]--propionsav és észterei, N-/2-[(3-fenil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-metil-tio]-propionil/-glicin és észterei (elsősorban az etilészter) és 2-[(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-metil--tio]-dimetilaminoetán-hidroklorid. Az (I) általános képletű új vegyületeket és azok sóit a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol A klóratomot, brómatomot, jódatomot vagy merkapto-csoportot jelent - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol B klóratomot, brómatomot, jódatomot vagy merkapto-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha A klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, B csak merkapto-csoport lehet, míg ha A merkapto-csoportot jelent, B csak klóratom, brómatom vagy jódatom lehet, és R' jelentése (i) (X) általános képletű csoport, amelyben m jelentése a fenti és R\ 1—3 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, (ii) (XI) általános képletű csoport, amelyben R'2 jelentése megegyezik R\ jelentésével vagy R'2 (XII) általános képletű csoportot jelent, ahol n és R\ jelentése a fenti, vagy (iii) (IX) általános képletű csoport, ahol p és Xj jelentése a fenti -, és a kapott (IA) általános képletű vegyületet - ahol K jelentése a fenti - elkülönítjük és kívánt esetben ásványi vagy szerves savval képezett sójává alakítjuk, vagy azokat az (IA ) általános képletű vegyületeket, amelyekben R' (X) vagy (XI) általános képletű csoportot jelent és e csoportokban m, R\ és R'2 jelentése a fenti, elszappanosítjuk, majd az így csoportot jelent és e csoportokban m, R\ és R'2 jelentése a fenti, elszappanosítjuk, majd az így kapott (Iß) általános képletű vegyületeket — ahol R" (XIII), (XIV) vagy (XV) általános képletű csoportot jelent és e csoportokban m és n értéke a fenti - elkülönítjük és kívánt esetben szervetlen vagy szerves bázissal képezett sóikká alakítjuk, vagy az (IB) általános képletű vegyületeket 1—4 szénatomos alkanolokkal észterezzük, és az így kapott (Ic ) általános képletű vegyületeket - ahol R'" (XVI), (XVII) vagy (XVIII) általános képletű csoportot jelent és e csoportokban m és n jelentése a fenti, R"i pedig 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent — elkülönítjük és kívánt esetben ásványi vagy szerves savval képezett sóikká alakítjuk, vagy az (IB) általános képletű vegyületeket ahol R" jelentése a fenti - (IV) általános képletű aminoaikoholokkal észterezzük - ahol n és Xi jelentése a fenti -, és az így kapott (Ic) általános képletű vegyületeket -ahol R" (XVI), (XVII) vagy (XVIÍI) általános képletű csoportot jelent és e csoportokban m és n értéke a fenti, R"i pedig (VI) általános képletű csoportot jelent, amelyben n és Xi jelentése a fenti — elkülönítjük és kívánt esetben ásványi vagy szerves savakkal képezett sóikká alakítjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen vízmentes körülmények között, kis molekulasúlyú alkanol, például etanol és egy bázis, például etanol és nátrium jelenlétében 5 hajtjuk végre. Az (IA ) általános képletű vegyületeket előnyösen alkálifém-hidroxidokkal, például nátriumhidroxiddal szappanosítjuk el. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja kö-10 zötti hőmérsékleten végezzük. Az R helyén -(CH2 ) m -COOH általános képletű csoporttól eltérő szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázisokat szerves oldó-15 szerben, például éterben lényegében ekvivalens mennyiségű ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk. Az R helyén -(CH2 ) m -COOH általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítása során a megfelelő szabad 20 savakat előnyösen szerves oldószerben, például etanolban reagáltatjuk lényegében ekvivalens mennyiségű fémhidroxiddal vagy nitrogéntartalmú bázissal. Az R helyén (VII) általános képletű csoportot - ahol R2 jelentése a fenti - tartalmazó (I) álta-25 lános képletű vegyületek optikailag aktív izomerek vagy racém elegyek formájában képződhetnek. Azokat az (I) általános képletű racém vegyületeket, amelyekben R (VII) általános képletű csoportot és e csoportban R2 hidroxil-csoportot vagy (XIX) 30 általános képletű csoportot jelent (amelyben n értéke a fenti), ismert módszerekkel, például optikailag aktív bázisok (így cinchonin, cinchonidin, kinin, kinidin, a-fenil-etilamin vagy brucin) felhasználásával rezolválhatjuk. A képződött optikailag ak-35 tív savakat a fent ismertetett módon észterezhetjük. A találmány szerinti eljárással tehát az (Ip) általános képletű vegyületek — ahol R2 jelentése a fenti — optikailag aktív izomerjeit és az optikailag 40 aktív vegyületek sóit is előállíthatjuk. Az (ID ) általános képletű vegyületek sóit a korábban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. Az (ID ) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjei közül elsősorban a 2-f(3-fenil-l,2,4-45 -oxadiazol-5-il)-metil-tio]-propionsav és a megfelelő etilészter optikailag aktív izomerjeit említjük meg. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek elsősorban a légző-50 szervek gyulladásait gátolják, továbbá perifériás köhögésgátló hatást fejtenek ki. Ennek megfelelően az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik gyógyszerként használhatók fel. 55 Igen előnyös gyógyászati hatással rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R (VII) vagy (IX) általános képletű csoportot jelent és e csoportokban R2, p és Xi jelentése a fenti, továbbá e vegyületek gyógyászatilag alkal-60 mázható sói. Az utóbbi vegyületcsoport kiemelkedően értékes tagjai azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R (VII) általános képletű csoportot jelent és e csoportban R2 jelentése a fenti, to-65 vábbá e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói. 2
